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適応免疫系（AIS ）は、獲得免疫系または特異的免疫系とも呼ばれ、病原体を特異的に排除する特殊な細胞、器官、およびプロセスから構成される免疫系のサブシステムです。獲得免疫系は、脊椎動物に見られる2つの主要な免疫戦略の1つです（もう1つは自然免疫系です）。
先天性免疫系と同様に、獲得免疫系も体液性免疫成分と細胞性免疫成分の両方を含み、侵入してきた病原体を破壊します。一般的な広範な病原体に対して反応するようにあらかじめプログラムされている先天性免疫系とは異なり、獲得免疫系は体が遭遇した個々の病原体に対して非常に特異的です。[ 1 ]
獲得免疫は、特定の病原体に対する最初の反応の後、免疫記憶を形成し、その病原体との将来の遭遇に対する反応を強化します。抗体は獲得免疫系の重要な構成要素です。獲得免疫は、場合によっては生涯にわたって、長期にわたる防御効果をもたらします。例えば、麻疹から回復した人は、生涯にわたって麻疹に対する免疫を獲得します。一方、水痘のように、生涯にわたる免疫が得られない場合もあります。この獲得免疫のプロセスが、ワクチン接種の基礎となっています。
適応免疫応答を実行する細胞は、リンパ球として知られる白血球です。B細胞とT細胞は、2種類のリンパ球であり、抗体応答と細胞性免疫応答という主要な活動を実行します。抗体応答では、B細胞が活性化されて抗体を分泌します。抗体は免疫グロブリンとしても知られるタンパク質です。抗体は血流に乗って移動し、異物抗原に結合してそれを不活性化し、抗原が宿主に結合できないようにします。[ 2 ]抗原とは、適応免疫応答を引き起こす物質のことです。適応システムが有害な異物分子と無害な異物分子を区別できない場合があり、その結果として花粉症、喘息、またはその他のアレルギーが起こることがあります。
獲得免疫では、病原体特異的受容体は生物の生涯を通じて「獲得」されます（一方、自然免疫では、病原体特異的受容体はすでにゲノムにコード化されています）。この獲得された反応は、体の免疫系を将来の脅威に備えるため「適応的」と呼ばれます（ただし、アレルギーや自己免疫疾患を引き起こす場合は、実際には不適応的となることもあります）。
このシステムは、2つの要因により非常に高い適応性を備えています。第一に、体細胞超変異は、抗体をコードする遺伝子におけるランダムな遺伝子変異が加速的に起こるプロセスであり、これにより新たな特異性を持つ抗体が生成されます。第二に、 V(D)J組換えは、遺伝子組換えのために1つの可変領域(V)、1つの多様性領域(D)、および1つの結合領域(J)をランダムに選択し、残りを破棄することで、各リンパ球において非常にユニークな抗原受容体遺伝子セグメントの組み合わせを生み出します。このメカニズムにより、少数の遺伝子セグメントから膨大な数の異なる抗原受容体が生成され、それらは個々のリンパ球上でそれぞれ独自に発現します。遺伝子再編成は各細胞のDNAに不可逆的な変化をもたらすため、その細胞から生じるすべての子孫細胞は、同じ受容体特異性をコードする遺伝子を受け継ぎます。これには、長期にわたる特異的免疫の鍵となる記憶B細胞や記憶T細胞も含まれます。
「適応性」という用語は、 1964年にロバート・グッドがカエルの抗体反応に関して「獲得免疫応答」の同義語として初めて使用した。グッドは、これらの用語を同義語として使用したことを認めつつも、「適応性」という用語の使用を好むとだけ説明した。彼は、当時としてはあり得ない話ではなかった抗体形成理論、すなわち抗体は可塑性があり抗原の分子形状に適応できるという理論、あるいはモノが細菌で提唱した「適応酵素」の概念、つまり基質によって発現が誘導される酵素のことを念頭に置いていたのかもしれない。このフレーズは、グッドとその教え子、そして少数の免疫学者が研究対象としていた生物において、1990年代までほぼ独占的に使用されていたが、その後、免疫学の研究対象としてはこれまであまり注目されていなかったショウジョウバエのToll受容体システムが発見されたことで人気が高まり、 「自然免疫」という用語と併せて広く使用されるようになった。免疫学で用いられる「適応性」という用語は、獲得免疫応答が生理学的に適応的であると同時に不適応的である可能性もあるため、問題があります。実際、獲得免疫応答と先天性免疫応答の両方が、進化論的に適応的であると同時に不適応的である可能性があります。ジェーンウェイによる初期の用法に倣い、今日のほとんどの教科書は「適応性」という用語をほぼ専ら使用し、用語集ではこの用語が「獲得性」と同義であると注記しています。
利根川の発見以来、「獲得免疫」という古典的な意味は、「クローンを規定する抗原受容体を作り出す体細胞遺伝子再編成によって媒介される抗原特異的免疫」を意味するようになった。ここ10年ほどで、「適応免疫」という用語は、これまで体細胞遺伝子再編成とは関連付けられていなかった別の種類の免疫応答にもますます適用されるようになった。これには、抗原に対する特異性が未解明なナチュラルキラー（NK）細胞の増殖、生殖細胞系列にコードされた受容体を発現するNK細胞の増殖、そして短期的な「免疫記憶」をもたらす活性化状態への他の自然免疫細胞の活性化などが含まれる。この意味で、「適応免疫」は「活性化状態」または「ヘテロスタシス」の概念により近いものであり、環境変化への「適応」という生理学的な意味合いに立ち返ると言える。
獲得免疫は、脊椎動物において病原体が自然免疫系を回避し、（1）閾値レベルの抗原を生成し、（2）樹状細胞を活性化する「異物」または「危険」シグナルを生成するときに引き起こされる。[ 3 ]
獲得免疫系の主な機能は以下のとおりです。
ヒトの場合、適応免疫系が顕著な反応を示すまでには4〜7日かかる。[ 4 ]
Tリンパ球とBリンパ球は適応免疫系の細胞です。人体には約2兆個のリンパ球があり、これは白血球の20～40%を占め、その総質量は脳や肝臓とほぼ同じです。末梢血流には循環リンパ球全体のわずか2%しか含まれておらず、残りの98%は組織やリンパ節、脾臓を含むリンパ系内を移動しています。[ 2 ]ヒトでは、リンパ球プールの約1～2%が毎時間再循環し、細胞が反応する特定の病原体や抗原に遭遇する機会を増やしています。[ 5 ]
B細胞とT細胞は同じ多能性造血幹細胞から派生し、活性化されるまでは互いに同一に見える。B細胞は体液性免疫応答で大きな役割を果たし、T細胞は細胞性免疫応答に深く関わっている。無顎類を除くすべての脊椎動物では、B細胞とT細胞は骨髄の幹細胞によって産生される。[ 6 ] T細胞前駆細胞はその後、骨髄から胸腺に移動し、そこでさらに発達する。
成体動物の末梢リンパ器官には、少なくとも3つの分化段階にあるB細胞とT細胞が混在している。
獲得免疫は、免疫細胞が自身の細胞と侵入者を区別する能力に依存している。宿主の細胞は「自己」抗原を発現する。これらの抗原は、細菌の表面やウイルス感染した宿主細胞の表面にある抗原（「非自己」または「異物」抗原）とは異なる。獲得免疫応答は、活性化された樹状細胞の細胞環境において異物抗原を認識することによって引き起こされる。
核を持たない細胞（赤血球を含む）を除いて、すべての細胞は主要組織適合性複合体（MHC）分子の機能によって抗原を提示することができる。[ 6 ]一部の細胞は、抗原を提示し、ナイーブT細胞をプライミングするために特別に備えられている。樹状細胞、B細胞、マクロファージは、T細胞上の共刺激受容体によって認識される特別な「共刺激」リガンドを備えており、専門的な抗原提示細胞（APC）と呼ばれる。
専門的な抗原提示細胞（APC）によって活性化されるT細胞サブグループは複数あり、それぞれのT細胞は、固有の毒素や微生物病原体に対処するための特別な機能を備えている。活性化されるT細胞の種類と生成される応答の種類は、APCが最初に抗原に遭遇した状況に部分的に依存する。[ 3 ]
樹状細胞は、組織内の細菌、寄生虫、毒素などの外来性病原体を貪食し、走化性シグナルを介してT細胞が豊富なリンパ節へと移動します。移動の過程で、樹状細胞は成熟過程を経て、他の病原体を貪食する能力のほとんどを失い、T細胞とコミュニケーションする能力を獲得します。樹状細胞は酵素を用いて病原体を抗原と呼ばれる小さな断片に切断します。リンパ節では、樹状細胞はこれらの非自己抗原を主要組織適合性複合体（MHC、ヒトではヒト白血球抗原（HLA）としても知られる）と呼ばれる受容体に結合させることで、細胞表面に提示します。このMHC-抗原複合体は、リンパ節を通過するT細胞によって認識されます。外来性抗原は通常、 CD4 + Tヘルパー細胞を活性化するMHCクラスII分子上に提示されます。[ 3 ]
内因性抗原は、宿主細胞内で複製する細胞内細菌やウイルスによって産生されます。宿主細胞は酵素を用いてウイルス関連タンパク質を消化し、これらの断片をMHCに結合させることでT細胞に提示します。内因性抗原は通常MHCクラスI分子上に提示され、CD8 +細胞傷害性T細胞を活性化します。無核細胞（赤血球を含む）を除き、MHCクラスIはすべての宿主細胞で発現しています。[ 3 ]
細胞傷害性T 細胞（TC、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）、またはキラーT細胞とも呼ばれる）は、ウイルス（およびその他の病原体）に感染した細胞、または損傷や機能不全を起こした細胞の死を誘導する T細胞のサブグループである。 [ 3 ]
ナイーブ細胞傷害性T 細胞は、T細胞受容体（TCR）がペプチド結合MHCクラス I分子と強く相互作用すると活性化されます。この親和性は抗原/MHC複合体のタイプと向きに依存し、CTLと感染細胞を結合させ続けるものです。[ 3 ]活性化されたCTLはクローン選択 と呼ばれるプロセスを経て、機能を獲得し、急速に分裂して「武装」したエフェクター細胞の軍隊を産生します。活性化されたCTLはその後、その固有のMHCクラスI + ペプチドを持つ細胞を探して全身を移動します 。
これらの感染または機能不全の体細胞に曝露されると、エフェクターCTLはパーフォリンとグラニュリシンを放出します。これらは標的細胞の形質膜に孔を形成する細胞毒素であり、イオンと水が感染細胞内に流入し、細胞が破裂または溶解します。CTLは、顆粒に包まれたセリンプロテアーゼであるグランザイムを放出し、孔を介して細胞内に入り、アポトーシス（細胞死）を誘導します。感染中の広範な組織損傷を制限するために、CTLの活性化は厳密に制御されており、一般的に非常に強力なMHC/抗原活性化シグナル、または「ヘルパー」T細胞によって提供される追加の活性化シグナルが必要です。[ 3 ]
感染が治癒すると、ほとんどのエフェクター細胞は死滅し、食細胞によって除去されますが、これらの細胞の一部は記憶細胞として残ります。[ 6 ]同じ抗原に再び遭遇すると、これらの記憶細胞はすぐにエフェクター細胞に分化し、効果的な反応を起こすのに必要な時間を劇的に短縮します。
CD4+リンパ球は「ヘルパー」T細胞とも呼ばれ、免疫応答のメディエーターであり、獲得免疫応答の能力を確立し最大化する上で重要な役割を果たします。[ 3 ]これらの細胞は細胞傷害性や貪食活性を持たず、感染細胞を殺したり病原体を除去したりすることはできませんが、本質的には他の細胞にこれらのタスクを実行するように指示することで免疫応答を「管理」します。
ヘルパーT細胞は、クラスII MHC分子に結合した抗原を認識するT細胞受容体（TCR）を発現する。ナイーブヘルパーT細胞が活性化されると、サイトカインが放出され、活性化した抗原提示細胞（APC）を含む多くの細胞タイプの活性に影響を与える。ヘルパーT細胞は、細胞傷害性T細胞よりもはるかに弱い活性化刺激を必要とする。ヘルパーT細胞は、細胞傷害性細胞の活性化を「助ける」追加のシグナルを提供することができる。[ 6 ]
従来、専門的な抗原提示細胞（APC）によって誘導されるエフェクターCD4 + Tヘルパー細胞応答にはTh1とTh2の2種類があり、それぞれ異なる種類の病原体を排除するように設計されています。感染がTh1型応答またはTh2型応答のどちらを引き起こすかを決定する要因は完全には解明されていませんが、生成される応答は様々な病原体の排除において重要な役割を果たします。[ 3 ]
Th1応答は、マクロファージの殺菌活性を活性化し、B細胞にオプソニン化（貪食作用の標識）抗体と補体結合抗体を作らせ、細胞性免疫を誘導するインターフェロンγの産生を特徴とする。[ 3 ]一般的に、Th1応答は細胞内病原体（宿主細胞内のウイルスや細菌）に対してより効果的である。
Th2 応答は、寄生虫の除去において好酸球を誘導するインターロイキン 5の放出を特徴とする。 [ 8 ] Th2 はまた、B 細胞のアイソタイプ スイッチングを促進するインターロイキン 4 も産生する。[ 3 ]一般的に、Th2 応答は、細胞外細菌、蠕虫を含む寄生虫、および毒素に対してより効果的である。[ 3 ]細胞傷害性 T 細胞と同様に、CD4 +ヘルパー細胞のほとんどは感染の解消時に死滅し、少数が CD4 +メモリー細胞として残る。
マウスおよびヒトを対象とした科学的研究から、CD4 +エフェクター T ヘルパー細胞サブセットの多様性が拡大しているという強力な証拠がますます増えている。 [ 9 ] [ 10 ]制御性 T (Treg) 細胞は、自己抗原に対する異常な免疫応答を制御するために免疫系を制限および抑制するため、適応免疫の重要な負の制御因子として同定されている。これは、自己免疫疾患の発症を制御する重要なメカニズムである。 [ 6 ]濾胞ヘルパー T (Tfh) 細胞は、抗原活性化後にナイーブ T 細胞から発生する、エフェクター CD4 + T 細胞のもう 1 つの明確な集団である。Tfh 細胞は、二次リンパ器官の濾胞 B 細胞に移動して、高品質の親和性成熟抗体の生成と再産生を可能にする正のパラクリン シグナルを提供するという独自の能力を持つため、B 細胞の液性免疫を助けることに特化している。 Treg細胞と同様に、Tfh細胞も免疫寛容において役割を果たしており、Tfh細胞数の異常な増加は、自己反応性抗体の無制限な産生につながり、重篤な全身性自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。[ 11 ]
CD4 + Tヘルパー細胞の重要性は、 HIV感染時に顕著に表れる。HIVは、CD4 + T細胞を特異的に攻撃することで免疫系を乗っ取ることができる。CD4 + T細胞は、ウイルスの排除を促進する細胞であるだけでなく、生物の生涯で遭遇する他のすべての病原体に対する免疫を促進する細胞でもある。[ 6 ]
ガンマデルタT細胞 （γδT細胞）は、CD4+およびCD8+αβT細胞とは異なり、代替T細胞受容体（TCR）を有し、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラー細胞の特徴を共有しています。CD1d拘束性ナチュラルキラーT細胞など、不変TCRを有する他の「非従来型」T細胞サブセットと同様に、γδT細胞は、自然免疫と獲得免疫の境界に位置する特徴を示します。一方では、γδT細胞は、V(D)J組換えによってTCR遺伝子を再編成し、接合部多様性を生み出し、記憶表現型を発達させることから、適応免疫の構成要素とみなすことができます。他方では、様々なサブセットは、拘束性TCRまたはNK受容体がパターン認識受容体として使用される自然免疫系の一部ともみなすことができます。例えば、このパラダイムによれば、多数のVγ9/Vδ2 T細胞は微生物によって産生される一般的な分子に数時間以内に反応し、高度に限定された上皮内Vδ1 T細胞はストレスを受けた上皮細胞に反応する。
B細胞は、血漿やリンパ液中を循環する抗体の産生に関わる主要な細胞であり、体液性免疫として知られています。抗体（免疫グロブリン、Igとも呼ばれる）は、免疫系が異物を識別して中和するために使用する大きなY字型のタンパク質です。哺乳類には、IgA、IgD、IgE、IgG、IgMの5種類の抗体があり、それぞれ生物学的特性が異なり、異なる種類の抗原を処理するように進化してきました。活性化されると、B細胞は抗体を産生し、それぞれの抗体は固有の抗原を認識し、特定の病原体を中和します。[ 3 ]
抗原と抗体の結合は、以下の5つの異なる防御メカニズムを引き起こす。
T細胞と同様に、B細胞は独自のB細胞受容体（BCR）を発現します。この場合、それは膜結合抗体分子です。B細胞のクローンのBCRはすべて、特定の抗原のみを認識して結合します。B細胞とT細胞の決定的な違いは、各細胞が抗原をどのように「認識」するかです。T細胞は、MHC分子のコンテキストにあるペプチドとして処理された形で対応する抗原を認識しますが[ 3 ]、B細胞は抗原を天然の形で認識します[ 3 ] 。B細胞が対応する（または特異的な）抗原に遭遇し（そしてヘルパーT細胞（主にTh2型）から追加のシグナルを受け取ると）、形質細胞として知られるエフェクター細胞にさらに分化します[ 3 ] 。
形質細胞は、抗体を分泌する短命な細胞（2～3日）です。これらの抗体は抗原に結合し、食細胞の標的になりやすくし、補体カスケードを活性化します。[ 3 ]形質細胞の約10%は生き残り、長寿命の抗原特異的記憶B細胞になります。[ 3 ]これらの細胞は、すでに特異的抗体を産生するように準備されているため、同じ病原体が宿主に再感染した場合に迅速に対応することができ、その間、宿主はほとんど、あるいは全く症状を示しません。
ヤツメウナギやヌタウナギなどの原始的な無顎脊椎動物は、 B細胞、αβ T細胞、および自然免疫様γΔ T細胞と共通の起源を持つ3つの異なる細胞系統を示す適応免疫システムを持っています。[ 12 ] [ 13 ]これらの動物は、古典的な抗体やT細胞受容体の代わりに、可変リンパ球受容体（略してVLR）と呼ばれる多数の分子を持っており、顎のある脊椎動物の抗原受容体と同様に、少数の（1つまたは2つの）遺伝子からのみ生成されます。これらの分子は、抗体と同様の方法で、同じ程度の特異性で病原性抗原に結合すると考えられています。[ 14 ]
長らく、昆虫やその他の無脊椎動物は先天性免疫系しか持たないと考えられてきた。しかし近年、昆虫にも獲得免疫の基本的な特徴がいくつか発見された。それらは免疫記憶と特異性である。これらの特徴は昆虫にも見られるものの、そのメカニズムは脊椎動物とは異なる。
昆虫の免疫記憶はプライミング現象によって発見されました。昆虫は非致死量の細菌または加熱殺菌された細菌に曝露されると、その感染の記憶を発達させることができ、以前に曝露された同じ細菌の致死量に耐えることができます。[ 15 ] [ 16 ]脊椎動物とは異なり、昆虫は適応免疫に特異的な細胞を持っていません。代わりに、これらのメカニズムは血球によって媒介されます。血球は食細胞と同様に機能し、プライミング後には病原体をより効果的に認識して貪食することができます。[ 17 ]また、記憶を子孫に伝達できることも示されています。たとえば、ミツバチでは、女王が細菌に感染すると、新しく生まれた働きバチは同じ細菌と戦う能力が強化されます。[ 18 ]アカコクゾウムシに基づく他の実験モデルでも、母親と父親の両方から子孫への病原体特異的なプライミング記憶の伝達が示されました。[ 19 ]
この特異性に関する最も一般的に受け入れられている理論は、Dscam遺伝子に基づいています。一部の昆虫で食作用を媒介するDscam遺伝子には、3つの可変Igドメインが含まれています。これらのドメインは選択的スプライシングを受けることができ、多数の可能なアイソフォームが生成されます。[ 20 ]異なる病原体に曝露された後、Dscamの異なるアイソフォームが生成され、これらのアイソフォームはアイソフォーム特異的な方法で細菌と結合して防御することが示されています。[ 20 ]
昆虫の免疫の特異性を支えるもう 1 つのメカニズムは、RNA 干渉(RNAi) です。RNAi は、特異性の高い抗ウイルス免疫の一種です。[ 21 ]ウイルスが複製できなくなるという結果になるいくつかの異なる経路があります。経路の 1 つはsiRNAで、長い二本鎖 RNA が断片化され、ウイルスの相補 RNA を見つけて分解するタンパク質複合体 Ago2-RISC のテンプレートとして機能します。細胞質内のmiRNA経路は Ago1-RISC 複合体に結合し、ウイルス RNA 分解のテンプレートとして機能します。最後の 1 つはpiRNAで、小さな RNA が Piwi タンパク質ファミリーに結合し、トランスポゾンやその他の可動性要素を制御します。[ 22 ]研究にもかかわらず、昆虫の免疫プライミングと特異性に関与する正確なメカニズムは十分に解明されていません。
CRISPRはDNA研究の用語です。これは、クラスター化された規則的に間隔を置いた短い回文配列の略です。これらは原核生物の遺伝暗号の一部であり、ほとんどの細菌と古細菌が持っています。これはウイルスの攻撃に対する防御です。[ 23 ]その構造と機能は21世紀に発見されました。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
CRISPRには短い反復配列がたくさんあります。これらの配列は原核生物の適応免疫システムの一部です。これにより、原核生物は自分たちを捕食するバクテリオファージを記憶して対抗することができます。これらは細菌の獲得免疫システムの一種として機能します。[ 27 ] [ 28 ]
B細胞とT細胞が活性化されると、一部は記憶B細胞に、一部は記憶T細胞になります。動物の生涯を通じて、これらの記憶細胞は有効なBリンパ球とTリンパ球のデータベースを形成します。以前に遭遇した抗原と相互作用すると、適切な記憶細胞が選択されて活性化されます。このようにして、抗原への2回目以降の曝露は、より強力で迅速な免疫応答を引き起こします。これは、体の免疫システムが将来の課題に備えるという意味で「適応的」ですが、受容体が自己免疫である場合はもちろん「不適応的」です。免疫記憶は、受動的な短期記憶または能動的な長期記憶のいずれかの形で存在します。
受動的記憶は通常短期的で、数日から数か月しか持続しません。新生児は微生物にこれまで曝露されたことがなく、特に感染しやすい状態にあります。母親は複数の層の受動的保護を提供します。子宮内では、母親のIgGが胎盤を直接通過するため、出生時にはヒトの赤ちゃんは母親と同じ範囲の抗原特異性を持つ高レベルの抗体を持っています。[ 3 ]母乳には抗体（主にIgA）が含まれており、新生児が自身の抗体を合成できるようになるまで、乳児の腸に移行して細菌感染から保護します。[ 3 ]
これは受動免疫であり、胎児は実際に記憶細胞や抗体を作るのではなく、それらを借りるだけである。短期的な受動免疫は、抗体を豊富に含む血清を介して、ある個人から別の個人へ人工的に移転することもできる。
一般的に、能動免疫は長期的なものであり、感染とその後のB細胞およびT細胞の活性化によって獲得される場合もあれば、ワクチン接種によって人工的に獲得される場合もあり、後者の過程は免疫化と呼ばれる。
歴史的に、感染症は人類の死因の第一位でした。過去 1 世紀にわたり、感染症の蔓延に対抗するために、衛生と予防接種という2 つの重要な要因が開発されてきました。[ 6 ]予防接種 (一般にワクチン接種と呼ばれる) は、免疫反応を意図的に誘導することであり、科学者が開発した免疫システムの最も効果的な操作です。[ 6 ]予防接種が成功するのは、免疫システムの自然な特異性と誘導性の両方を利用するためです。
免疫の原理は、病原体由来の抗原を導入し、免疫系を刺激してその病原体に対する防御免疫を発達させるが、抗原自体はその病原体の病原性作用を引き起こさないことである。抗原（抗体生成因子の略）は、特定の抗体に結合して適応免疫応答を引き起こす物質と定義される。[ 2 ]
ほとんどのウイルスワクチンは弱毒生ウイルスに基づいているのに対し、多くの細菌ワクチンは無害な毒素成分を含む微生物の無細胞成分に基づいている。[ 2 ]無細胞ワクチン由来の抗原の多くは適応免疫応答を強く誘導しないため、ほとんどの細菌ワクチンは免疫原性を高めるために自然免疫系の抗原提示細胞を活性化するアジュバントの添加を必要とする。[ 6 ]
ほぼすべてのタンパク質や多くの多糖類を含むほとんどの大きな分子は抗原として機能することができます。[ 3 ]抗体分子またはリンパ球受容体と相互作用する抗原の部分は、エピトープまたは抗原決定基と呼ばれます。ほとんどの抗原はさまざまなエピトープを含み、抗体の産生、特異的なT細胞応答、またはその両方を刺激することができます。[ 3 ] 全リンパ球のごく一部（0.01%未満）だけが特定の抗原に結合することができ、これは各抗原に反応する細胞はごく少数であることを示唆しています。[ 6 ]
獲得免疫応答が多数の病原体を「記憶」して排除するためには、免疫系は多くの異なる抗原を区別できなければならず、[ 2 ]抗原を認識する受容体は、本質的には遭遇する可能性のある異なる病原体ごとに少なくとも1つの受容体という、非常に多様な構成で生成されなければなりません。抗原刺激がない場合でも、人間は1兆個以上の異なる抗体分子を生成することができます。[ 6 ]これらの受容体を生成する遺伝情報を保存するには数百万個の遺伝子が必要になりますが、人間のゲノム全体には25,000個未満の遺伝子しか含まれていません。[ 29 ]
クローン選択と呼ばれるプロセスによって無数の受容体が生成される。[ 2 ] [ 3 ] クローン選択理論によれば、動物は出生時に、少数の遺伝子ファミリーにコード化された情報から、それぞれが固有の抗原受容体を持つリンパ球の膨大な多様性をランダムに生成する。それぞれの固有の抗原受容体を生成するために、これらの遺伝子は、V(D)J組換えまたは組み合わせ多様化と呼ばれるプロセスを経ており、1つの遺伝子セグメントが他の遺伝子セグメントと組み換えて単一の固有の遺伝子を形成する。この組み立てプロセスによって、体が抗原に遭遇する前に、受容体と抗体の膨大な多様性が生成され、免疫系がほぼ無限の多様な抗原に反応できるようになる。[ 3 ]動物の生涯を通じて、動物が実際に遭遇する抗原に反応できるリンパ球が選択され、その抗原を発現するあらゆるものに対して作用する。
免疫系の先天性部分と獲得性部分は、互いに矛盾するのではなく、連携して機能します。獲得性免疫系であるB細胞とT細胞は、先天性免疫系の働きなしには機能できません。T細胞は抗原提示細胞による活性化がなければ役に立たず、B細胞はT細胞の助けがなければ機能不全に陥ります。一方、獲得性免疫応答の特殊な働きがなければ、先天性免疫系は病原体に圧倒されてしまうでしょう。
免疫系の要は「自己」と「非自己」の認識である。したがって、ヒト胎児（「非自己」とみなされる）を免疫系の攻撃から守るメカニズムは特に興味深い。この謎めいた、そしてしばしば繰り返される拒絶の欠如を説明する包括的な説明はまだ現れていないが、胎児が寛容される理由として考えられる古典的な理由が2つある。1つ目は、胎児が免疫系が日常的にパトロールしない子宮という非免疫学的障壁によって保護された身体の一部を占めているということである。[ 3 ] 2つ目は、胎児自体が、おそらく能動的な栄養枯渇のプロセスによって、母親の局所的な免疫抑制を促進する可能性があるということである。[ 3 ]この寛容誘導のより現代的な説明は、妊娠中に子宮で発現する特定の糖タンパク質が子宮の免疫応答を抑制するというものである（ eu-FEDSを参照）。
胎生哺乳類（単孔類を除くすべての哺乳類）の妊娠中、内因性レトロウイルス（ERV）は活性化され、胚の着床時に大量に産生される。ERVは現在、免疫抑制特性を持つことが知られており、胚を母親の免疫系から保護する役割を担っていると考えられている。また、ウイルス融合タンパク質は胎盤合胞体の形成を引き起こし[ 30 ]、発生中の胚と母親の体との間の遊走細胞の交換を制限する（上皮では十分にはできない。特定の血液細胞は隣接する上皮細胞の間に挿入されるように特殊化している）。免疫抑制作用は、HIVと同様に、ウイルスの初期の正常な挙動であった。融合タンパク質は、感染した細胞と融合するだけで他の細胞に感染を広げる方法であった（HIVも同様のことをする）。現代の胎生哺乳類の祖先は、このウイルスに感染した後に進化し、胎児が母親の免疫系を生き延びることができるようになったと考えられている[ 31 ] 。
獲得免疫系の働きを説明する理論的枠組みは、イディオタイプ（1つのクローンタイプの固有の分子特性、すなわち抗体の可変部分の固有の抗原決定基のセット）と「抗イディオタイプ」（イディオタイプを異物抗原とみなして反応する抗原受容体）との相互作用に基づく免疫ネットワーク理論によって提供される。この理論は、既存のクローン選択仮説に基づいており、1974年以降は主にニールス・イェルネとジェフリー・W・ホフマンによって発展させられてきたもので、 HIV病原性の理解とHIVワクチンの開発に関連性があるとみなされている。
過去数十年間の生物医学科学における最も興味深い発展の1つは、自然免疫を媒介するメカニズムの解明である。自然免疫メカニズムの1つは、補体活性化などの体液性である。もう1つは、トール様受容体などのパターン認識受容体で構成されており、インターフェロンや他のサイトカインの産生を誘導し、単球などの細胞の感染に対する抵抗性を高める。[ 33 ]自然免疫応答中に産生されるサイトカインは、適応免疫応答の活性化因子の1つである。[ 33 ]抗体は、自然免疫のメカニズムと相加的または相乗的な効果を発揮する。不安定なHbSは、主要な赤血球内在性タンパク質であるバンド3を凝集させる。[ 34 ]抗体はこれらの凝集体を認識し、貪食細胞による除去を促進する。凝集したバンド3タンパク質と結合した抗体は補体を活性化し、補体C3断片は貪食細胞上のCR1補体受容体によって認識されるオプソニンである。[ 35 ]
集団研究では、鎌状赤血球形質による熱帯熱マラリアに対する防御効果は、マラリア原虫に対する獲得免疫応答と先天性免疫応答の両方の増強を伴うことが示されており、先天性免疫から獲得免疫への移行が予想通りであることが明らかになっている。[ 36 ]
マラリアに繰り返し感染すると、獲得免疫が強化され、異なる表面抗原を発現する寄生虫に対する免疫効果も拡大する。就学年齢に達する頃には、ほとんどの子どもがマラリアに対する効果的な獲得免疫を獲得している。これらの観察結果は、アフリカの子どもたちの大多数が生存できる一方で、一部の子どもたちが致命的な感染症を発症するメカニズムについて疑問を投げかける。
マラリアでは、他の感染症と同様に、[ 33 ]自然免疫応答が適応免疫応答を誘発し、刺激します。自然免疫と獲得免疫の遺伝的制御は、現在、大きく発展している学問分野です。
体液性免疫応答と細胞性免疫応答はマラリア原虫の増殖を制限し、多くのサイトカインはマラリアの病原性だけでなく感染の解消にも寄与している。[ 37 ]
獲得免疫系は、自然免疫系の発展として進化しました。リンパ球は、脊椎動物以前の後口動物（ウニなど）にも見られます。[ 38 ]無脊椎動物の自然免疫系では、ロイシンリッチリピート（LRR）パターン認識受容体ほど目立つ存在ではありませんが、免疫グロブリンフォールドも、海綿動物の研究に見られるように、動物の進化のごく初期から自己と非自己の認識に関与してきました。[ 39 ]
ナメクジウオは、すべての脊椎動物と同様に脊索動物です。そのゲノムには適応免疫系の多くの構成要素が含まれていますが、体細胞組換えなどの真の特徴は含まれていません。しかし、LRR遺伝子と免疫グロブリンフォールド遺伝子にはかなりの拡大が見られます。異なる個体間では高い多型性があり、これは自然免疫系の多様性の一例です。[ 40 ]
獲得免疫系は、哺乳類で最もよく研究されているが、約5億年前に顎のある魚類で起源を持つ。この防御システムの分子、細胞、組織、および関連するメカニズムのほとんどは軟骨魚類に見られる。リンパ球受容体であるIgとTCRは、すべての顎のある脊椎動物に見られる。最も古いIgクラスであるIgMは膜結合型であり、軟骨魚類のB細胞が刺激されると分泌される。別のアイソタイプであるサメのIgWは、哺乳類のIgDと関連している。TCRは、α/βとγ/δの両方が顎のある魚類（系統分類的には哺乳類を含む）に見られる。[ 41 ]
顎を持つ魚類の免疫システムのほとんどの要素は、顎を持つ魚類が経験した第 2 回目の全ゲノム重複(2R) のおかげで確立されており、免疫関連遺伝子のレパートリーが拡大している。抗原処理と提示に関与する免疫プロテアーゼ遺伝子、およびクラス Iとクラス II遺伝子は、研究されたほぼすべての種の MHC 内で密接に関連している。これらのシステムは、 RAGとともに、2R が起こった直後に確立された。[ 41 ] MHC 領域は Ig/TCR 領域と相同である。相同領域を比較することで、原始的な免疫複合体を再構築することができる。[ 42 ]
軟骨魚類のシステムには、硬骨魚類（哺乳類を含む）のシステムと比較して重要な違いが1つあります。硬骨魚類でV(D)J組換えを受ける遺伝子セグメントは、硬骨魚類のように巨大なクラスターに組織化されていません。代わりに、これらの部分は「ミニクラスター」として配置され、RAGによる再編成は主にこれらのクラスター内に限定されます。その結果、硬骨魚類と比較して、利用可能な組み合わせはそれほど多くありません。[ 42 ] [ 43 ]
RAGトランスポゾンは、現存するすべての顎を持つ魚類の祖先において、VJが分割されていない「UrIg2」免疫グロブリン遺伝子に侵入したと考えられる。VエクソンとJエクソンの分割は、CDR3ループのサイズを変化させることでより大きな多様性を可能にするため、適応的である。この特徴は、IgやTCRなど、UrIg2のすべての子孫に受け継がれている。[ 42 ]
無顎魚類は顎魚類と同様に脊椎動物ですが、異なる系統に属します。無顎魚類では、3つのリンパ球サブセット[ 44 ]が抗原結合に可変リンパ球受容体（VLR）を使用します[ 45 ] 。VLRは、自然免疫系のパターン認識受容体（PRR）に由来します。多様性は、 LRRベースのDNAセグメントのシトシンデアミナーゼを介した再編成によって生成されます[ 46 ] 。
リンパ球の2つのサブセット間の機能的な二分法は、Ig分子とTCR分子に類似している。[ 47 ]
免疫は能動的または受動的に獲得される。能動的免疫は、人が異物に曝露され、免疫系が反応することによって獲得される。受動的免疫は、抗体が宿主から別の宿主へ移行することによって獲得される。能動的免疫と受動的免疫はどちらも、自然な方法または人工的な方法で獲得することができる。
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