ヒトメタニューモウイルス

ヒトメタニューモウイルス
ヒトメタニューモウイルス（hMPV）の構造とゲノム
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
レルム:	リボビリア
王国：	オルタナウイルス科
門:	ネガルナビリコタ
クラス：	モンジビリセテス
注文：	モノネガウイルス科
家族：	ニューモウイルス科
属:	メタニューモウイルス
種：	ヒトメタニューモウイルス

ヒトメタニューモウイルス（ HMPVまたはhMPV ）は、ニューモウイルス^科[1]のマイナス鎖一本鎖RNA ウイルスであり、鳥類メタニューモウイルス（AMPV）サブグループCと近縁です。培養細胞で増殖する未知のウイルスを同定するためのRAP-PCR（RNA任意プライムPCR ）技術を使用して初めて分離されました。 ^{[2] 2016年の時点で、米国の大規模外来診療所で}は、5歳未満の健康な小児の急性呼吸器疾患の原因として、RSウイルス（RSV）に次いで2番目に多い原因でした。 ^[3]

HMPV に感染した乳児の入院のピーク年齢は 6 ～ 12 か月齢で、RS ウイルス感染症のピーク年齢である約 2 ～ 3 か月齢よりわずかに高くなります。HMPV の臨床的特徴と重症度は RS ウイルス感染症と似ています。HMPV は高齢者の疾患の重要な原因でもあります。

ヒトメタニューモウイルスは、2001年にオランダでベルナデッテ・G・ファン・デン・フーゲンと彼女の同僚によって初めて発見されました。^{[5] [6] [7] [8]} hMPVはオランダの28人の幼児の呼吸器分泌物で初めて検出され、ファン・デン・フーゲンらが使用しようとした検査方法（ウイルス特異的抗体を使用した免疫学的アッセイとウイルスゲノム特異的プライマーを使用したPCRベースの方法）では既知の呼吸器ウイルスのみを検査でき、したがって新しいウイルスを特定できなかったため、当初は他の一般的な呼吸器ウイルスとは一線を画していました。^[5]研究者が分子生物学技術を適用し始めて初めて、ウイルスの遺伝的特徴とゲノム配列の一部を特定できるようになりました。これらの技術には、この新しいウイルスと鳥ニューモウイルスとの明確な関係を明らかにするために必要な限られた配列データを取得するランダムプライムPCR技術が含まれていました。^[5] AMPVとの密接な関係から、この新しいウイルスは、メタニューモウイルスとしてのアイデンティティと、ヒトを宿主生物として利用することの両方を反映して、ヒトメタニューモウイルス^[5]と名付けられました。

HMPVは、米国の外来診療所で健康な小児の急性呼吸器疾患の12％の原因であり^[3] 、米国では5歳未満および5歳以上の小児における入院を必要とする市中肺炎の15％および8％の原因でした。 ^[9]このウイルスは世界中に分布しており、温帯地域では、一般的に晩冬から春にかけてRSウイルスやインフルエンザウイルスに続く季節的な分布を示します。 ^{[3] [10]}血清学的研究によると、5歳までに世界中のほぼすべての子供がウイルスに感染しています。^{[2] [11] [12] [13]}幼少期にほぼ普遍的に感染しているにもかかわらず、年長児や成人では再感染がよく見られます。^{[3] [14] [12] [15]}ヒトメタニューモウイルスは、軽度の上気道感染症（風邪）を引き起こす可能性があります。しかし、未熟児^[16] 、免疫不全者^{[17] [18] [19] [20]}、および65歳以上の高齢者^{[15] [21] [22]}は、重症化および入院のリスクがあります。入院および救急外来受診に関するいくつかの研究では、HMPVは高齢者におけるインフルエンザとほぼ同じくらい一般的で重症です。^{[15] [21] [22] [23]} HMPVは、喘息患者^{[24] [25] [26] [27]}および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の成人において、より重篤な疾患と関連しています。^{[28] [29] [30]小児および成人の}長期ケア施設でHMPVの多数のアウトブレイクが報告されており、死亡者が出ています。^{[31] [32] [33] [34] [35]}

HMPVのゲノム構成はRSVに類似しているが、HMPVには非構造遺伝子NS1とNS2が存在せず、HMPVアンチセンスRNAゲノムにはRSVとはわずかに異なる遺伝子順序の8つのオープンリーディングフレーム（3'-NPMF-M2-SH-GL-5'）が含まれている。^[36] HMPVは遺伝的に鳥類メタニューモウイルスA、B、特にC型に類似している。HMPVの系統解析により、サブタイプAとBと呼ばれる2つの主要な遺伝子系統が存在し、その中にそれぞれサブグループA1/A2とB1/B2が含まれていることが実証されている。F遺伝子とG遺伝子の配列に基づく遺伝子型判定により、サブタイプBはHMPV-Aと比較して咳の持続時間の増加と一般的な呼吸器系の増加に関連していることが示された。^[37]

hMPVの潜伏期間は3～6日と推定されており、温帯気候で​​は冬後半から春にかけて最も活発になることが多く、RSウイルスやインフルエンザの流行期と重なるため、繰り返し感染する可能性があります。^[6]しかし、hMPVはまだ比較的新しいウイルスであり、まだ十分に研究されていないため、hMPVとその複製サイクルには依然として多くの謎が残っています。しかし、研究者は、パラミクソウイルス科の他のウイルスのライフサイクルと繁殖手段に関する現在の知識に基づいたアプローチと実験により、hMPVの複製サイクルの主要なステップのいくつかを解明することができました。^[38]

そうは言っても、hMPV複製サイクルの最初のステップは、Gタンパク質を使用して宿主細胞、特に呼吸器系の上皮細胞に付着することであることが判明しています。 ^{[8] [38]}このGタンパク質には、切断されていないシグナルペプチドとその結合を容易にする膜アンカーとして機能する疎水性領域が含まれています。しかし、 Gタンパク質を欠く組み換えウイルスでも、 in vitroおよびin vivoで複製できるため、複製サイクルの残りの部分ではGタンパク質を介した付着は必要ないようです。^[8]

サイクルの次のステップは、ウイルスと宿主膜の融合であり、これはおそらくFタンパク質によって媒介される。^{[8] [38]}融合メカニズムは他のパラミクソウイルス科ウイルスのものと非常によく似ており、Fタンパク質の構造変化を伴うが、hMPVのメカニズムは、そのファミリーメンバーのように融合にGタンパク質を依存せず、hMPV複製サイクルのその後のステップにはGタンパク質は必要ないという前述の考えと一致している。^{[8] [38]さらに、Fタンパク質の融合機能は}、アルギニン-グリシン-アスパラギン酸（RGD）モチーフを使用してインテグリンαvβ1を介して宿主細胞に結合する能力によって証明されており、これが膜融合イベントのトリガーであると推測されている。^[8]ただし、hMPVと他のパラミクソウイルス科ウイルスの融合メカニズムの主な違いの1つは、hMPVの融合イベントは酸性pHレベルで発生するのに対し、他のウイルスの融合イベントは中性pHレベルで発生することです。しかし、hMPV融合メカニズムの何がなぜ異なるのかをより深く理解するためには、この分野でさらなる研究を行う必要がある。^[38]その具体的な機能は不明であるが、hMPVの複製速度、細胞変性効果、またはプラーク形成に何の影響も及ぼさないと思われるSH糖タンパク質の存在に注目することは重要である。^[38]

融合後、マイナスセンスウイルスRNA（vRNA）ゲノムを含むウイルスリボ核タンパク質（RNP）が細胞質に放出され、mRNAおよびアンチゲノムcRNA合成のテンプレートとして機能します。 ^{[8]ここから、hMPV}転写に関するほとんどの知識は、RSVおよびその他のパラミクソウイルス科ウイルスについてすでにわかっていることから派生したもので、ゲノム内のリーダー配列とトレーラー配列は部分的に相補的であり、転写のプロモーターとして機能します。^[8]タンパク質N、P、およびLがvRNAから解離し、互いに結合してポリメラーゼ複合体を形成し、ゲノムRNAが細胞質内でウイルスの転写と複製のマトリックスとして機能することがわかります。^[38] hMPVの複製プロセスの比較的確実な最終ステップは、エンベロープ糖タンパク質（F、G、およびSH）がゴルジ体を介して膜蓄積ゾーンに移動し、感染細胞の表面で露出することです。^[38]これにより、感染した細胞は表面のウイルス融合タンパク質の作用を通じて隣接する細胞と融合し、ウイルスのゲノムを効果的に拡散することができます。^[38] RNAとウイルスタンパク質の合成に続く複製サイクルの残りの部分は不明であり、さらなる研究が必要です。^[8]

HMPV は鼻と肺の気道上皮細胞に感染する。HMPV はヘパラン硫酸や他のグリコサミノグリカンと糖タンパク質 (G) タンパク質の相互作用を介して標的細胞に付着すると考えられている。HMPV 融合 (F) タンパク質はRGD (Arg-Gly-Asp) モチーフをコードし、RGD 結合インテグリンを細胞受容体として結合し、^{[39] [40] [41] [42]おそらく}エンドソーム内で pH 非依存的に細胞膜とウイルスエンベロープの融合を媒介する。^{[43] [44]} HMPV はその後、IL-6、IFN-α、TNF-α、IL-2、マクロファージ炎症性タンパク質などのケモカインやサイトカインの反応を誘導し、それが次に気管支周囲および血管周囲の浸潤と炎症を引き起こす。^[45]

HMPV の識別は、主に逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 ( RT-PCR ) 技術に依存しており、呼吸器検体から抽出した RNA から直接増幅します。核酸ベースのアプローチによる HMPV 検出のより費用対効果の高い代替アプローチも採用されており、これには以下が含まれます。

1. 免疫蛍光抗体法による鼻咽頭分泌物中のhMPV抗原の検出
2. モノクローナル抗体を用いた免疫蛍光染色法を用いて鼻咽頭分泌物および貝殻バイアル培養物中のHMPVを検出する
3. hMPV特異的抗体の検出のための免疫蛍光アッセイ
4. ポリクローナル抗体の使用と培養細胞での直接分離。

hMPVは2001年に初めて発見され特定されましたが、血清学的研究により、hMPVまたはその近縁種が少なくとも50年間すでに循環していたことが示されました。^{[5] [46]}この情報から、ウイルスが発見される直前に鳥や他の動物の保有体から人間に「飛び移った」のではないことは明らかです。^[5]

これまでのところ、北半球でのhMPV感染のピークは晩冬から早春にかけてですが、地球規模のすべての大陸で見られ^[46]、その分布は非常に複雑かつ動的です。^[5]研究者らは、hMPVは主に地域限定されており、コミュニティごとに大幅に異なる可能性があることを発見しました。そのため、ある年のある場所の株が、翌年の別の場所の株に最も類似している可能性があります。^[5]この現象は実際に、2001年のオーストラリア、2000年と2002年のフランス、1999年、2000年、2001年、2002年のカナダ、2002年のイスラエル、2001年のオランダで記録されたウイルス株は、F遺伝子配列に基づいてすべて非常に密接に関連しています。^[5]地域社会で流行するhMPVには少なくとも2つの主要な遺伝子型（AとB）があり、それぞれの遺伝子型には2つの遺伝子型があります。^[5]しかし、現時点では、どの株も他の株よりも優勢ではなく、どの株もさまざまなレベルの重症度を引き起こすことは知られていません。^[46]

hMPVは、1.咳やくしゃみによる分泌物、2.密接な個人的接触（例：触れる、握手など）、および3.ウイルスが付着した物体に触れてから口、鼻、または目を触ることを通じて、感染者から他の人に広がる可能性が高い。^[6] hMPVの拡散を防ぐための信頼性の高い抗ウイルス療法またはワクチンの開発はまだ行われていないが、その分野では有望な開発があるように思われる。^{[5] [6]}いくつかのワクチン試験では、hMPV F遺伝子を含む生きた組み換えヒトパラインフルエンザウイルスがhMPV特異的抗体を誘導し、実験動物をhMPVから保護できることが研究者によって観察されている。^[5]別の同様の研究では、hMPV F遺伝子を発現するキメラウシ/ヒトパラインフルエンザウイルス3が、パラインフルエンザとhMPVの両方に対する中和抗体を可能にすることを実証した。 [ ^5]これらの結果と試験がどれほど有望に思えるとしても、これらの実験には、小規模な動物モデルを含む限界があることに注意することが重要です。^[5]全体として、ワクチンや抗ウイルス療法が開発されている一方で、研究者が現在直面している最大の困難は、自然宿主におけるhMPVの発達に関する利用可能なデータが限られていることです。^[5]

これまでのところ決定的な研究はないが、感染は汚染された分泌物との接触、飛沫、エアロゾル、または媒介物によるものと考えられる。ヒトメタニューモウイルスによる院内感染が報告されている。^[47] HMPVは秋から冬にかけて流行し、毎年1つの亜型が交互に優勢になることが示されている。^[37]

治療法はまだ知られていないが^[48]、リバビリンは動物モデルで有効性を示している。^[49]

アメリカの 製薬会社 モデルナは、メタニューモウイルスに対するmodRNAワクチン候補の臨床試験を実施した。 ^[50] 2019年10月現在、ワクチン候補は第I相試験を通過しており、ワクチンは2か月の時点ですべての投与量レベルで忍容性が良好であり、中和抗体の産生を高める免疫反応を誘発すると報告されている。^[51]

ヒトメタニューモウイルスは2001年に初めて報告され、鳥類メタニューモウイルスは1970年代に報告されました。ヒトメタニューモウイルスには少なくともA1、A2、B1、B2の4つの系統があります。鳥類メタニューモウイルスはA、B、C、Dの4つのサブグループに分けられています。ベイジアン推定によると、ヒトメタニューモウイルスは119～133年前に出現し、1800年頃に鳥類メタニューモウイルスから分岐したとされています。^[52]

• ICTV ウイルス分類プロファイル: ニューモウイルス科 (2017 年 12 月)
• hMPV EIA キット (Biotrin、2007 年 2 月 13 日アーカイブ)
• ヒトメタニューモウイルス、hMPV (Biotrin、2007 年 9 月 11 日アーカイブ)
• ウイルス病原体データベースおよび分析リソース (ViPR): パラミクソウイルス科^{[リンク切れ]}