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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ACE2、ACEH、アンジオテンシンI変換酵素2、ACE 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300335; MGI : 1917258;ホモロジーン: 41448;ジーンカード：ACE2; OMA :ACE2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）[5]は、腸、腎臓、精巣、胆嚢、心臓の細胞膜に結合した状態（mACE2）または可溶性の状態（sACE2）で存在する酵素です。 [6] [7] [8]膜結合型および可溶性ACE2はどちらも、体内の血圧を抑制するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の不可欠な部分です。mACE2は、基質提示によって制御されるプロセスで酵素ADAM17によって切断されます。ADAM17の切断により細胞外ドメインが放出され、可溶性ACE2（sACE2）が生成されます。[9] ACE2酵素活性は、アンジオテンシンII（血圧を上昇させる血管収縮ペプチド）をアンジオテンシン（1-7） （血管拡張剤）に加水分解する触媒作用により、RAASの古典的な作用に対抗して血圧を低下させます。[8] [10] [11]アンジオテンシン（1-7）は次にMasR受容体に結合して局所的な血管拡張を引き起こし、血圧を低下させます。[12]この血圧低下により、このプロセス全体が心血管疾患の治療における有望な薬物ターゲットとなっています。[13] [14]
mACE2は、HCoV-NL63、SARS-CoV、SARS-CoV-2などの一部のコロナウイルスの細胞内への侵入口としても機能します。[5] SARS-CoV-2スパイクタンパク質自体は、ACE2のダウンレギュレーションを介して内皮を損傷することが知られています。 [15]この酵素のヒト版はhACE2と呼ばれます。[16]
構造
| アンジオテンシン変換酵素2 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.17.23 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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膜結合型アンジオテンシン変換酵素2（mACE2）は、腸管上皮細胞、腎尿細管細胞、その他の細胞の表面に位置する亜鉛含有金属酵素である。 [6] [17] mACE2タンパク質には、 N末端ペプチダーゼM2ドメインとC末端コレクトリン腎アミノ酸トランスポータードメインが含まれている。[17]
mACE2は、腸やその他の組織の細胞表面に露出した酵素活性ドメインを持つ、 1回通過型I型膜タンパク質です。 [6] [7] mACE2の細胞外ドメインは、血圧を調節するレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（ RAAS ）の保護期に、シェダーゼ酵素ファミリーのメンバーであるADAM17と呼ばれる別の酵素によって膜貫通ドメインから切断されます。結果として生じる切断されたタンパク質は可溶性ACE2またはsACE2として知られています。これは血流に放出され、sACE2の機能の1つは、過剰なアンジオテンシンIIをアンジオテンシン1-7に変換することです。アンジオテンシン1-7はMasR受容体に結合して局所的な血管拡張を引き起こし、血圧を低下させます。過剰なsACE2は最終的に尿中に排泄される可能性があります。[18] [19]
人体内の位置
mACE2は主に小腸と十二指腸の腸管上皮細胞、腎臓の近位尿細管細胞、胆嚢の腺細胞、精巣のセルトリ細胞とライディッヒ細胞の細胞膜に付着している。[6]人体におけるmACE2の発現プロファイルは最近、Human Protein Atlasチームによって、2つの独立した抗体を使用した厳格な免疫組織化学分析を含む遺伝子発現の分析のためのいくつかの異なる方法を組み合わせた大規模なマルチオミクスアプローチを使用して徹底的に評価された。[6] [20]上記の問題に加えて、mACE2の発現は、特定の組織内の血管の内皮細胞と周皮細胞、心臓組織の心筋細胞、および甲状腺、精巣上体、精嚢、膵臓、肝臓、胎盤内のより小さな細胞サブセットでも確認されている。呼吸器系がSARS-CoV-2感染の主な経路であるにもかかわらず、タンパク質レベルとmRNAレベルの両方で非常に限られた発現が見られます。呼吸器系内での発現は主に上気管支と鼻上皮、特に繊毛細胞に限定されています。[ 21 ]
関数
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の保護段階の一部として、可溶性ACE2（sACE2）の重要な機能は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）に対するカウンターバランスとして機能することです。ACEはアンジオテンシンIホルモンを血管収縮性のアンジオテンシンIIに 分解し、これがRAASの有害な段階の一部である一連のホルモン反応を引き起こし、最終的に体の血圧の上昇につながります。ACE2はACEと反対の効果があり、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン（1-7）に分解して血圧を下げます。[22] [23]
sACE2は、RAASの保護段階の一部として、アンジオテンシンII（Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe）からカルボキシル末端アミノ酸フェニルアラニンを切断し、それを血管拡張剤アンジオテンシン（1-7）（H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH）に加水分解し、これがMas受容体に結合して最終的に血圧を低下させます。[24] [17] sACE2は、 [des-Arg9]-ブラジキニン、アペリン、ニューロテンシン、ダイノルフィンA、グレリン など、多数のペプチドを切断することもできます。[17]
mACE2は中性アミノ酸トランスポーターSLC6A19の膜輸送も制御しており、ハートナップ病に関与していることが示唆されている。[25] [26] [27]
マウスの研究では、ACE2（膜結合型か可溶性型かは不明）が血糖値の調節に関与していることが示されていますが、そのメカニズムはまだ確認されていません。[28] [29]
コロナウイルスの侵入ポイント
膜貫通タンパク質であるmACE2は、HCoV -NL63 [5]、SARS-CoV（SARSを引き起こすウイルス）[30] [31] [32]、SARS-CoV-2 [33]（COVID-19を引き起こすウイルス）を含むいくつかのコロナウイルスの細胞内への主要な侵入口として機能します。[34] [35] [ 36] [37] [38] より具体的には、SARS-CoVとSARS-CoV-2のスパイクS1タンパク質が細胞表面のmACE2の酵素ドメインに結合すると、エンドサイトーシスが起こり、ウイルスと酵素の両方が細胞内にあるエンドソームに移行します。[39] [40]培養では、エンドサイトーシスを阻害することでウイルスが表面に捕捉されます。[41]
ウイルス表面にあるスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）は、特にヒト細胞受容体に結合します。[38] ACE2は、ウイルスが細胞に侵入して感染できるようにする細胞表面受容体であるため、不可欠です。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質のRBDはACE2に結合し、細胞内でのウイルスの侵入と増殖を可能にします。[38]さらに、SP-AおよびSP-D残基がACE2に結合すると、スパイクタンパク質とACE2の相互作用の強度が低下する可能性があります。[38]
SARS-CoV-2ウイルスが心臓組織に存在するmACE2受容体を介して結合することが、心筋炎につながる直接的なウイルス傷害の原因である可能性がある。SARSの発生中に行われた研究では、SARSで死亡した患者の35％の心臓標本の剖検でSARSウイルスRNAが確認された。[42]また、すでに病気にかかっている心臓では、健康な個人と比較してmACE2受容体の発現が増加していることが観察された。[43]この侵入プロセスには、宿主のセリンプロテアーゼTMPRSS2によるSタンパク質のプライミングも必要であり、その阻害が潜在的な治療薬として現在調査中である。[44] [21]また、Sタンパク質のグリコシル化の破壊がウイルスの侵入を著しく阻害することが示されており、このプロセスにおけるグリカン-タンパク質相互作用の重要性を示している。 [45]
このことから、細胞内のmACE2レベルを低下させることが感染症との戦いに役立つかもしれないという仮説が立てられています。さらに、マウスで行われた研究によると、コロナウイルスのスパイクタンパク質とmACE2の相互作用は、タンパク質の内部化と分解を通じて細胞内のmACE2レベルの低下を引き起こし、肺の損傷に寄与する可能性があります。[46] [47]
一方、sACE2は血管拡張因子である アンジオテンシン1-7の産生を増加させることで、ウイルス誘発性肺障害に対する保護効果があることが示されている。[46]さらに、一部の研究者は、sACE2（RAASの保護期に生成される）はアンジオテンシンIIに結合してアンジオテンシンI-7を生成し、血管拡張によって血圧を下げるだけでなく、遊離した可溶性のACE2がコロナウイルスのスパイクタンパク質にも結合し、コロナウイルスのスパイクがmACE-2部位に結合できないようにしている可能性があるという仮説を立てている。[37]しかし、mACE2がごく少量であっても、TMPRSS2が存在すればSARS-CoV-2ウイルスは細胞内に侵入することができる。[48]
高血圧の治療に使用されるACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、げっ歯類の研究ではmACE2の発現をアップレギュレーションすることが示されており、コロナウイルス感染症の重症度に影響を与える可能性がある。 [49] [50]
しかし、 2012年7月11日に発表されたシステマティックレビューとメタアナリシスでは、「ACE阻害薬の使用は、対照群と比較して肺炎リスクの34％の有意な減少と関連していた」ことが判明した。さらに、「ACE阻害薬で治療された患者で、特に脳卒中や心不全の患者など、肺炎リスクが高かった患者でも肺炎リスクが減少した。ACE阻害薬の使用は肺炎関連死亡率の減少とも関連していたが、その結果は肺炎の全体的なリスクほど強力ではなかった」。[51] 2020年4月に中国湖北省で入院した患者を対象に行われた研究では、ACE阻害薬またはARBを服用していた高血圧患者の死亡率は3.7％だった。この死亡率は、そのような薬を服用していない高血圧の入院患者の9.8％と比較され、ACE阻害薬とARBは有害ではなく、コロナウイルスに効果がある可能性があることを示唆している。[52]
決定的な証拠がないにもかかわらず、高血圧を伴うCOVID-19患者に対するACE阻害薬またはARB治療の中止を主張する人もいれば、反対する人もいます。[53]しかし、複数の専門学会や規制機関は、標準的なACE阻害薬とARB療法の継続を推奨しています。[54] [55] [56]
血漿ACE2濃度は入院患者のCOVID-19の転帰を予測し、血漿濃度が高いほど病状の悪化と相関関係にある。高血圧や心臓病の患者は血漿ACE2濃度が上昇している。[57]
SARS-CoV-2の侵入受容体としての役割を考えると、ACE2の集団変異が個人のCOVID-19に対する遺伝的感受性に寄与している可能性があるという仮説が繰り返し提唱されてきました。 [58] [59]いくつかの研究では、ACE2のミスセンス変異がスパイクタンパク質への結合親和性を変化させ、 [60] [61] [62]結果的にSARS-CoV-2疑似ウイルスの侵入に対する感受性を変化させる可能性があることが報告されています。 [63]また、SARS-CoV-2感染に対する完全な抵抗性を付与する可能性のあるACE2のまれな変異体を保有する個人がいるという強力な証拠があります。[62]細胞表面でのACE2の発現レベルは、ウイルス感受性に影響を与えるもう1つの重要な要因であり、おそらくウイルスの組織向性に役割を果たしており、 [63] COVID-19に関連すると疑われる多くのACE2変異体が発現に影響を与えます。[59]実際、SARS-CoV-2のウイルス向性は、ACE2の組織分布と発現に依存しています。[64]例えば、X染色体に位置する遺伝子変異（rs190509934:C）は、ACE2酵素の発現レベルの低下と関連している。これは、SARS-CoV-2ウイルスの侵入と感染の増加につながると考えられる。さらに、これらの変異体はタンパク質の発現が37％減少し、重篤な結果（呼吸不全や死亡）から顕著に保護されることが示されている。[65]
組み換えヒトACE2
組み換えヒトACE2（rhACE2）は、急性肺損傷の新しい治療法であると推測されており、リポ多糖誘発性急性呼吸窮迫症候群の子豚の肺血流と酸素飽和度を改善するように思われる。[66] rhACE2のヒトにおける半減期は約10時間で、作用発現は30分で、効果の経過（持続時間）は24時間である。[66] いくつかの知見は、rhACE2が、従来のレニン・アンジオテンシン系阻害剤（RAS阻害剤）に不耐性がある人や、循環アンジオテンシンIIが上昇している疾患に対する有望な薬剤である可能性があることを示唆している。[66]
感染の初期段階に焦点を当てた試験管内研究では、臨床グレードのヒト組換え可溶性ACE2（hrsACE2）がベロ細胞からのSARS-CoV-2の回復を1,000～5,000倍減少させたことがわかった。同等のマウスrsACE2にはそのような効果はなかった。この研究は、rhsACE2が以前のARDS研究と同様にレニン-アンジオテンシン系のバランスを回復させるだけでなく、おそらくデコイとしてこのウイルスによる感染を直接遅らせることを示唆している。[67] ACE2変異体は、SARS-CoV-2スパイクに対する親和性がさらに高くなるように設計されており、試験管内においてウイルスを効果的に中和することが示されている。[68]スパイク（sACE2.v2.4）へのナノモル結合を示したACE2三重変異体[68]は、後にヒト肺細胞株への擬似ウイルス細胞侵入を阻止し、ACE2ヒト化マウスモデルにおいてSARS-CoV-2誘発性ARDSを防ぐことが示された。[69]
rhACE2の注入は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の治療薬として臨床試験で評価されている。 [70] rhACE2は重症COVID-19に対する第II相試験中である。[71]
参照
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のリスクが特に高い、許容できる有害事象 (咳嗽) のある一部の患者に対する ACE 阻害剤の中止を思いとどまらせるかもしれない。 ACE 阻害剤は、主に既存の病気を持つ患者において肺炎関連の死亡リスクも低下させましたが、証拠の堅牢性は弱かったです。
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ACE2 ゲノムの位置と ACE2 遺伝子の詳細ページ。
- Membranome データベースのアンジオテンシン変換酵素 2
- OPMデータベースにおける神経伝達物質ナトリウム共輸送体B(0)AT1、ACE2、およびSARS-CoV-2 受容体結合ドメインの複合体の3D構造
- PDBe-KBのUniProt : Q9BYF1 (アンジオテンシン変換酵素 2)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
