多発性硬化症の研究

疾患修飾薬は、症状や再発からの回復を標的とするのではなく、疾患の自然経過を変化させることができる可能性のある介入策である。^{[ 46 ]} 潜在的な治療法をテストする12以上の臨床試験が進行中であり、さらに新しい治療法が考案され、動物モデルでテストされている。

新薬は、規制当局の承認を得るために、複数の臨床試験を通過する必要があります。第III相試験は通常、最後の試験段階であり、結果が期待どおりであれば、正式な承認申請が規制当局に提出されます。第III相試験プログラムは、大規模な患者グループ（300人から3,000人以上）を対象とした研究で構成され、試験薬の有効性と安全性を最終的に評価することを目的としています。これは医薬品開発の最終段階であり、その後、販売承認を得るために、適切な規制当局（欧州連合の場合は欧州医薬品庁（EMEA）、米国の場合は食品医薬品局（FDA）、オーストラリアの場合は医薬品規制当局（TGA）など）に申請が行われます。MS第III相試験における治療は、通常、患者1人あたり2年間です。

現在、複数の第III相臨床試験が進行中であり、試験完了後に承認待ちとなっている薬剤もいくつかあります。少なくとも以下の薬剤は第III相臨床試験段階にあります（完全なリストについては、「多発性硬化症治療薬開発パイプライン」を参照）。

• トバキシン（注射剤） 自己T細胞に対するワクチンで、弱毒化された自己反応性T細胞から構成されています。Opexa Therapeutics（以前はPharmaFrontiersとして知られていた）によって開発され、2008年9月に第IIb相試験を完了しましたが、^{主要目標は達成できませんでした。 [ 47 ]}ただし、2008年3月時点では良好な結果を^{示していました。 [ 48 ]} いくつかの財政難の後、2011年に第III相試験が承認されました。 ^{[ 49 ]}

再発寛解型（RO）は、進行型に移行した場合でも、進行型よりも治療しやすいことが分かっています。二次進行型と進行再発型は治療が難しいものの、PPMSよりは治療しやすいです。これらの疾患に対してはミトキサントロンのみが承認されていますが、PPMSには承認された治療法はありません。現在、いくつかの治療法が研究中です。

• シクロホスファミド（商品名： Revimmune）は現在、二次進行型多発性硬化症（SPMS）の第III相臨床試験段階にある。 ^{[ 50 ]}また、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）についても研究されたが、同社はこの分野を積極的に追求していない。2006年の難治性症例を対象とした試験では良好な結果を示した^{[ 51 ]。}その後、2007年の非盲検試験ではミトキサントロンと同等の効果が認められ^{[ 52 ]}、2008年には障害を回復させる可能性があるという証拠が示された^{[ 53 ] 。}
• シンバスタチンは二次進行型多発性硬化症における脳萎縮の軽減を示している。 ^{[ 54 ]}
• チロシンキナーゼ阻害薬であるマシチニブは、二次性および一次進行型多発性硬化症（PPMS）患者の治療薬として後期臨床試験段階にある。これは1日2回経口投与する薬剤で、肥満細胞を標的とし、いくつかの生化学的プロセスを阻害する。14
• イブジラスト：メディチノバ社は、MN-166（イブジラスト）が進行性多発性硬化症（MS）の潜在的な治療薬として、2016年に米国食品医薬品局（FDA）から「ファストトラック」開発の承認を受けたことを発表しました。ここでいう進行性MSとは、一次進行型（PPMS）と二次進行型（SPMS）の両方の形態を指します。

^{進行型発症のほとんどの病型には、}現在承認されている疾患修飾療法はありません。メチルプレドニゾロンパルス療法^{[ 55 ]}やリルゾール[ ^{56 ]}などの治療法がいくつか発表されており、低用量ナルトレキソンに関するイタリアのパイロット研究では痙縮の軽減が報告されていますが^{[ 57 ]}、まだ決定的な結論は出ていません。

現在、一次進行型多発性硬化症（PPMS）^{[ 58 ]}に対するモノクローナル抗体オクレリズマブの使用による良好な結果により、 CD20タンパク質を標的としたB細胞の枯渇に注目が集まっている^{[ 59 ]。}

スタチンの一種であるシンバスタチン（ゾコール）は、進行型において良好な結果を示している^{[ 60 ]。}また、主に二次進行型多発性硬化症（SPMS）を標的としたマシチニブとイブジラストは、臨床試験において一次進行型多発性硬化症（PPMS）患者を登録し、良好な結果を得ている。

病因研究によると、急速進行性多発性硬化症^{[ 61 ]}と呼ばれる特殊な遺伝子変異が報告されている。これは、 NR1H3遺伝子内の変異、すなわちLXRAタンパク質をコードする領域のp.Arg415Gln位置におけるアルギニンからグルタミンへの変異によるものである。

高活動性再発寛解型多発性硬化症（急速悪化型再発寛解型と呼ばれることもある）は、臨床試験において標準的な再発寛解型多発性硬化症とは異なる臨床形態とみなされており、通常は標準的な薬剤に反応しない。

2011年現在、フィンゴリモドはこの臨床経過に対する最初の疾患修飾療法として承認されている。^{[ 62 ]}シクロホスファミドは現在、急速に悪化する多発性硬化症（RWMS）に対して適応外使用されている。^{[ 63 ]}

小児患者は、疾患の臨床的発症が生物学的発症と非常に近いことから、特に興味深いMS患者集団である。したがって、この集団はMSの病因をその根源により近いところから研究する可能性を提供する。小児MSのほぼ全員（93.3%）の青年の小脳に灰白質病変が観察され、白質病変よりも有意に多かったことから、小脳皮質は青年におけるMS関連病理の主要な標的であることが示唆される。^{[ 64 ]}

小児患者に関する以前の問題は、抗MOG疾患のいくつかの変異型が2016年以前にMSとみなされていたことである。したがって、この日付以前の出版物は慎重に検討する必要がある。現在、小児MSの承認された唯一の治療法はフィンゴリモドである。^{[ 65 ]}

診断、疾患の進行、および（現在または将来的に期待される）薬剤への反応に関するいくつかのバイオマーカーが研究されている。そのほとんどはまだ研究段階にあるが、すでに確立されているものもある。

• オリゴクローナルバンド：これらは中枢神経系または血液中に存在するタンパク質を示します。中枢神経系には存在するが血液中には存在しないタンパク質は、多発性硬化症（MS）の診断を示唆します。
• MRZ反応： 1992年に発見された、麻疹、風疹、帯状疱疹ウイルスに対する多特異性抗ウイルス免疫応答。^{[ 67 ]}いくつかの報告では、MRZRはOCBよりも感度が低い（70%対100%）が、MSに対する特異度は高い（69%対92%）ことが示されている。^{[ 67 ]}
• 遊離軽鎖（FLC）。いくつかの著者らは、これらがオリゴクローナルバンドと同等かそれ以上であると報告している。^{[ 68 ]}

MRIは通常、診断や経過観察に用いられるが、限界もある。パルスシーケンスや後処理といった新しいMRI技術が研究されている。

ミクログリアの活性化など、MSの特徴の一部はMRIでは検出できません。そのため、現在の研究では陽電子放出断層撮影（PET）が好まれています。 ^{[ 69 ]}

多発性硬化症（MS）の患者は、定期的に連続造影MRI検査を受けています。ガドリニウム系造影剤（GBCA）の組織沈着に関する懸念^{[ 70 ]}と、病変の増強は非造影画像で新たな疾患活動が認められる患者にのみ見られるという証拠があることから、非造影画像で新たな疾患活動が認められる患者にどの静脈内造影剤を使用するかを理解し、実施するための研究が現在行われています。^{[ 71 ] [ 72 ]}

症状の進行度を測る主な指標であり、特に多発性硬化症の臨床試験におけるエンドポイントとして重要なのが、EDSS（拡張障害状態スコア）です。しかし、臨床研究で使用されるこの指標やその他の指標は、完璧とは程遠く、感度が低かったり、妥当性が不十分であったりします。^{[ 73 ]}この意味で、EDSSや多発性硬化症機能複合などの他の指標を改善するための研究が進行中です。既存の薬剤の有効性が高いため、臨床試験における機能的指標は、疾患の変化を適切に測定するために高い感度を持つ必要があるため、これは重要です。^{[ 73 ]}

現在、主に2つの基準が共存している。

• EDSS（障害状態尺度）は、多発性硬化症の進行をモニタリングするための最初の尺度である。
• NEDA（疾患活動性の兆候なし）、新しい指標です。

NEDAの基準はいくつか発表されている。NEDA-3は、EDSSが一定であり、MRIで活動が見られず、再発がないことを意味する。NEDA-4は、NEDA-3に加えて脳萎縮が増加していないことを意味する。一部の著者は、NEDA-3に加えて皮質病変がないNEDA-3+について言及している。^{[ 74 ]}

1996年、米国多発性硬化症協会（NMSS）多発性硬化症臨床試験諮問委員会（ACCTMS）は、MSの4つの臨床経過（寛解再発型、二次進行型、進行再発型、一次進行型）を標準化しました。後にこれらは疾患のサブタイプとみなされ、これはルブリン分類として知られています。^{[ 75 ] [ 76 ]}

一部の報告では、これらの「タイプ」はRRMSを別の疾患として分類するために人為的に作られたとされています。このようにして、このグループの患者数は、希少疾病用医薬品法に基づいてFDAからインターフェロンの承認を得るのに十分なほど少なくなりました。^{[ 77 ]}

この報告書の後の改訂版では、進行再発型が削除され、CISが追加されました。^{[ 78 ]それにもかかわらず、規制当局は勧告の中で「活動性SPMS」 [ 79 ]}、「高度活動性」^{[ 80 ]} 、または「急速進行性」などの非公式なサブタイプに言及することがよくあります。

これらの分類は非特異的であることが判明している。NMOが多発性硬化症（視神経脊髄型多発性硬化症）の一種と考えられていた時代には、4つの臨床型が広く用いられていたが、それでも重要な違いをすべて明らかにすることはできなかった。

現在では、「タイプ」は排他的ではないことが認められています。この疾患の標準的な経過は、3つの異なる臨床段階を示します。前臨床期または前駆期（放射線学的孤立症候群（RIS）とも呼ばれる）、再発期、そして最後に進行期です。^{[ 81 ]}

1996年、米国多発性硬化症協会（NMSS）多発性硬化症臨床試験諮問委員会（ACCTMS）は、多発性硬化症の4つの臨床経過（寛解再発型、二次進行型、進行再発型、一次進行型）を標準化した。^{[ 77 ]}

一部の報告では、これらの「タイプ」は、RRMSを別の疾患として分類し、患者数を少なくしてFDAが希少疾病用医薬品法に基づいてインターフェロンを承認できるようにするために人為的に作られたものであると述べている。^{[ 77 ]} 2013年と2017年の改訂では、進行再発型コースが削除され、CISがMSの変種/コース/状態として導入され、実際の分類（CIS、RRMS、SPMS、PPMS）が安定している。しかしながら、これらのタイプだけでは薬剤への反応を予測するには不十分であり、いくつかの規制機関は、高度活動性MS、悪性MS、攻撃性MS、急速進行性MSなどの追加のタイプを勧告に使用している。^{[ 82 ]}

多発性硬化症に関する広範な研究が行われており、世界のどの地域で他の地域と比較してMSの発症率が高いかを調べています。研究者たちは地球上のさまざまな緯度におけるMS死亡率の統計を調査し、そのパターンは、エチオピアやジャマイカなどの国々を含む赤道地域でMS死亡率が最も低いことを示しています。北と南に向かうにつれて増加し、MSの発症率が最も高いのは、オークニー諸島、シェトランド諸島、ノルウェーのオスロなどの国々を含む緯度約60度であることがわかります。研究者にとって次のステップは、緯度60度と赤道地域でどのような要因が異なるかを検討し、MSの正確な原因に関する理論をさらに絞り込むことです。^{[ 89 ]}

多発性硬化症（MS）に関するもう一つの重要な研究分野は、その異質性に関するものです。また、複数の疾患が「多発性硬化症」という同一の臨床的実体として混同されているという報告もあります。例えば、以前はMSの一種と考えられていた視神経脊髄炎は、2006年にAQP4-IgGが発見されたことで分離され、現在では2番目の変異型である抗MOG関連脳脊髄炎、そして3番目の変異型である抗ニューロファシン病が分離されています。

この研究はまだ終わっておらず、特定の病原体の発見により、他のいくつかの病態がMSから分離される可能性がある。^{[ 90 ]}

多発性硬化症（MS）は、これまで臨床的に定義された疾患であり、いくつかの非典型的な症状も含まれてきた。非典型的なMS症例において自己抗体が発見されたことで、新たな疾患群が生まれ、これまで広範に捉えられていたMSの概念が限定されるようになった。

多発性硬化症の異質性に関する研究は、現在多発性硬化症のスペクトラムに含まれている、病因的に無関係なすべての病態を区別しようとするものです。これは現在進行中の研究であり、今後、区別される病態のリストは増える可能性があります。

まず、以前は多発性硬化症の亜型と考えられていた視神経脊髄炎（NMO）で抗AQP4自己抗体が発見されました。その後、NMOスペクトラム疾患（NMOSD）または抗AQP4疾患と呼ばれる一連の疾患が認められるようになりました。^{[ 91 ]}

その後、MS の一部の症例で抗 MOG 自己抗体が認められ、主にマールブルグ型と重複していることが判明しました。抗 MOG 自己抗体は ADEM でも認められ、現在では分離された疾患の第 2 のスペクトルが検討されています。現時点では、著者によって名称が統一されていませんが、通常は抗 MOG 脱髄疾患に似たものです。^{[ 91 ]}

最後に、3 種類目の自己抗体が認められています。これらは、ニューロンのランヴィエ結節を損傷する抗ニューロファシン自己抗体です。これらの抗体は末梢神経脱髄とより関連していますが、慢性進行型 PPMS や中枢および末梢複合脱髄(CCPD、別の非典型的な MS の症状と考えられている) でも見つかっています。^{[ 14 ]}

他の自己抗原も研究されており、例えばMS患者の一部で報告されているGDP-L-フコースシンターゼなどがある。 ^{[ 92 ] [ 93 ]}それが病原性なのか、それとも病気の副作用なのかは今のところ不明である。

別の例としては、白質脱髄を伴わない新しいタイプの多発性硬化症が挙げられ、これは患者の12%に影響を及ぼし、他の患者とは異なる挙動を示す可能性がある。^{[ 94 ]}後にその存在が確認された（2018年）^{[ 95 ]}

発見されたこれらの自己抗体に加えて、MSでは4つの異なる脱髄パターンが報告されており、MSを異質な疾患として考える道が開かれた。^{[ 96 ]}

エプスタイン・バーウイルスは、集中的な研究の対象となってきた。MS症例の25%でGlialCamとEBNA1の交差反応性が報告されている^{[ 97 ]。}

ヒト内在性レトロウイルス（HERV）は、数年前から多発性硬化症（MS）との関連が報告されている。実際、ヒト内在性レトロウイルスWファミリーは、MS患者の研究中に初めて発見された。

2019年までの最近の研究では、HERV-Wウイルス（pHEV-W）の1つ、特にウイルスキャプシドのタンパク質の1つが、試験管内でミクログリアを活性化することがわかっています。活性化されたミクログリアは、脱髄を引き起こします。^{[ 98 ]}エプスタイン・バーウイルスとHERVの間のいくつかの相互作用が、MSミクログリア反応の引き金になっている可能性があります。^{[ 99 ]}この研究を裏付けるように、ウイルスキャプシドに対するモノクローナル抗体（テメリマブ）は、第IIb相試験で良好な結果を示しています。^{[ 100 ]}

遺伝子検査技術の進歩により、MSの遺伝学に関する理解が深まった。しかし、これらの将来の発見が臨床診療や新薬・治療法の研究にどのような影響を与えるかを予測することは難しい。^{[ 30 ]}

間もなく完了する研究の一例として、ウェルカム・トラスト症例対照コンソーシアムが挙げられます。これは、12万個の遺伝子サンプルを含む共同研究であり、そのうち8000個はMS患者のものです。^{[ 101 ]}この研究は、MSに関与する一般的な遺伝子変異をすべて特定できる可能性があります。^{[ 101 ] 今後の研究では、}おそらく大規模サンプルの全ゲノムシーケンス解析、または挿入、欠失、多型などの構造的遺伝子変異の研究が含まれるでしょう。^{[ 101 ]}

遺伝的要因は、疾患の進行が速く頻度が高い主な原因です。遺伝は多発性硬化症と関連していますが、必要な研究を行うのに十分なサンプルサイズがないため、その関連性の本質的な認識のほとんどは完全には解明されていません。^{[ 102 ]} STK11-SNPなどの一部の遺伝子変異は、MSを発症するリスクの増加と関連付けられています。^{[ 103 ]}慢性脱髄により、軸索が繰り返し損傷や破壊を受けやすくなる可能性があります。 ^{[ 104 ]}