白質ジストロフィー

白質ジストロフィー
尾状核頭レベルでのヒト脳のT2 強調軸方向スキャンでは、後部白質の顕著な損失、体積の減少、信号強度の増加が示されています。前部白質は影響を受けません。特徴はX 連鎖性副腎白質ジストロフィーと一致しています。
専門	神経学

白質ジストロフィーは、脳の白質の変性を特徴とする、通常は遺伝性の疾患のグループです。 ^[1]白質ジストロフィーという言葉は、ギリシャ語の「白」を意味するleuko、 「異常」を意味するdys、 「成長」を意味するtrophに由来しています。白質ジストロフィーは、神経線維の周囲を覆っている脂肪性の絶縁体であるミエリン鞘を形成するグリア細胞の成長または発達が不完全であるために起こります。^{[2]白質ジストロフィーは、損傷が出生前に存在するか出生後に発生するかによって、それぞれ髄鞘形成不全症または}脱髄疾患に分類されます。すべての白質ジストロフィーは遺伝子変異の結果ですが、^[3]他の脱髄疾患は自己免疫、感染、または代謝が病因となります。^[4]

白質が損傷すると、その後の免疫反応により中枢神経系 (CNS) の炎症やミエリンの喪失が起こる可能性があります。白質の変性はMRI スキャンで確認でき、白質ジストロフィーの診断に使用されます。白質ジストロフィーは、運動機能の低下、筋肉の硬直、最終的には視力と聴力の退化など、特定の症状を特徴とします。この病気は致命的ですが、発症年齢が重要な要素であり、乳児の平均余命は 2 ～ 8 歳であるのに対し、成人は発症後 10 年以上生きるのが一般的です。治療の選択肢は限られていますが、骨髄または臍帯血を使用した造血幹細胞移植は、特定の白質ジストロフィーの種類に効果があるようで、さらなる研究が進められています。

白質ジストロフィーを合わせた発症率は7,600人に1人と推定されています。^[5]大部分のタイプはX連鎖劣性遺伝、またはX連鎖優性遺伝に関係していますが、欠陥遺伝子に関係しているものの、遺伝的遺伝ではなく自然突然変異の結果であるタイプもあります。

一部の具体的な症状は白質ジストロフィーの種類によって異なりますが、病気の原因が一般的に同じ影響を及ぼすため、症状の大部分は共通しています。症状は発症年齢に依存し、主に乳児期および幼児期ですが、発症の正確な時期を特定するのは難しい場合があります。過度の易怒性および環境に対する過敏症は一般的であり、筋肉の硬直や頭の後ろへの反り返りなどのいくつかの特徴的な身体的兆候もあります。 ^[6]ボトックス療法は、痙縮の患者の治療によく使用されます。^[7]若年および成人の発症は、聴力および視力の低下または喪失など、同様の症状を示します。子供は視力および聴覚の変性を経験しますが、病気の経過は通常非常に急速であるため、比較的早く死亡します。一方、成人はこれらの症状を何年も抱えて生きることがあります。子供の場合、痙縮活動は、精神遅滞と呼ばれる進行性運動失調および急速な認知機能低下に先行することがよくあります。^[8]てんかんは、あらゆる年齢の患者によく見られます。^{[9]症状が進行した患者では}嚥下機能が弱まり、唾液を吸い込むことで痙攣性の咳発作を起こす。若年性X連鎖性副腎白質ジストロフィーの典型的な症状の進行は、1992年の映画「ロレンツォのオイル」で描かれている。^[10]

経過と時期は発症年齢によって異なり、乳児の寿命は2～8年、少年は2～10年、成人では通常10年以上である。成人では通常、長期間の安定期間を経て植物人間状態に衰弱し、死亡する。^[6]治療法は存在するが、そのほとんどは実験段階にあり、症状の進行を止めることしかできない。ただし、遺伝子治療の中には症状の改善が見られるものもある。^{[11]この病気の衰弱していく経過は、実験的臨床試験、患者の権利、}医師による自殺ほう助をめぐって数多くの哲学的、倫理的議論を巻き起こしている。^[12]

白質ジストロフィーのより具体的な根本原因はタイプによって異なりますが、すべてのタイプに共通する病態生理学的パターンがあります。まず第一に、白質ジストロフィーは神経変性疾患であり、遺伝子変異の結果として中枢神経系の神経軸索を囲むミエリン鞘の障害と維持の両方の結果として常に発生します。^{[13]ミエリンは}電気絶縁体として機能し、軸索を覆って軸索を伝わるインパルス（つまり、活動電位）を加速する脂肪性の白い物質です。したがって、この物質が失われると、当然、インパルスの伝播効率が低下します。ミエリンは中枢神経系のオリゴデンドロサイト（グリア細胞の一種）によって生成されるため、原因を探すのに簡単な場所は、これらの細胞や他のグリア細胞の変異または機能不全です。^[要出典]

遺伝性の白質ジストロフィーは、通常、常染色体劣性遺伝パターンの結果であるが、成人発症型白質ジストロフィーの場合のように、優性遺伝パターンがないわけではない。^[14]これは、影響を受けた対立遺伝子が常染色体、つまり性染色体以外の染色体上に運ばれ、影響を受けていない優性表現型によって隠されていることを意味する。言い換えれば、個人が白質ジストロフィー表現型を受け継ぐためには、2つの劣性変異対立遺伝子を運ばなければならない。クラッベ病と異染性白質ジストロフィー（MLD）は、そのようなタイプの2つである。MLDは、ヒト22番染色体のq13.31の位置にある。^{[15]遺伝性白質ジストロフィーの別のタイプは、} X連鎖性副腎白質ジストロフィー（X-ALD）である。名前が示すように、このタイプの白質ジストロフィーは、 X染色体上の突然変異の結果です。また、劣性遺伝形式で運ばれます。X染色体は性染色体であり、女性は正常なX染色体を獲得する「チャンス」が2回（母親のX染色体1つと父親のX染色体1つ）あるのに対し、男性は1回（母親のX染色体1つ）しかないため、この疾患は女性よりも男性に多く見られます。成人発症型白質ジストロフィーの原因となる突然変異は、5q23にマッピングされています。^[14]

白質ジストロフィーには40種類近くあるが、多くは正式かつ包括的な研究が不足している。これまでの研究のほとんどは、(1)異染性白質ジストロフィー（MLD）、(2)クラッベ病、(3)X連鎖性副腎白質ジストロフィー（ALD）、(4)カナバン病、(5)アレキサンダー病の5種類について行われている。白質ジストロフィーの各タイプには独自の病態生理学があるが、これら5つすべてが何らかの形でグリア細胞のサブセットに影響を及ぼし、ミエリンの生成と維持を阻害し、通常、中枢神経系のミエリン生成細胞に有毒な超長鎖脂肪酸（VLCFA）の分解に必要な酵素をコードする遺伝子の変異を伴う。^[16]

異染性白質ジストロフィーは、リソソームと呼ばれる細胞区画に関連する酵素の遺伝子欠陥の結果です。MLDは、リソソーム蓄積障害でもある2つの白質ジストロフィーのうちの1つです。MLDは常染色体劣性遺伝で、アリルスルファターゼA（ASAまたはARSAと呼ばれることもあります）酵素をコードする3つの異なるARSA対立遺伝子の変異の結果です。これはスルファチドスルファターゼとも呼ばれます。^{[17] ASAは、神経膜とミエリンに存在する}スフィンゴ脂質であるスルファチドの分解を担っています。ASAをコードする遺伝子に変異があると、ASAの生成が減少し、その結果スルファチドの分解が減少し、その結果スルファチドが蓄積します。^[17]このスルファチドの蓄積は、中枢神経系のミエリン産生細胞であるオリゴデンドロサイトにとって有毒であり、ミエリン構造の乱れとそれに続く脱髄につながる。3つの異なる対立遺伝子の遺伝パターンは、人がどのタイプのMLDを発症するかに影響する。2つのヌル対立遺伝子は乳児型の原因であり、ASAの産生を一切許可しない。ヘテロ接合性の個人（1つのヌル対立遺伝子と1つの非ヌル対立遺伝子）は、若年型を発症し、ASAの産生がいくらかあるが、2つの変異した非ヌル対立遺伝子を持つ個人は成人型を発症する。^[18]

MLD と同様に、クラッベ病は常染色体劣性遺伝の別のタイプの白質ジストロフィーであり、リソソーム蓄積障害の結果です。これは、 GALC 遺伝子のエクソン 16 の欠失が原因で、フレームシフト変異を引き起こし、早期終止コドンにつながります。14番染色体の31 番位置 (14q31)にある GALC 遺伝子は、酵素ベータガラクトセレブロシダーゼ (GALC) をコードします。^{[19] GALC は、脳全体に広く分布している}ガラクト脂質、特に毒性脂質サイコシンの分解を担うリソソーム酵素です。したがって、GALC が欠乏すると、これらの脂肪酸が蓄積し、「グロボイドマクロファージ」と呼ばれる細胞が侵入してオリゴデンドロサイトを破壊し、ミエリン形成がそれ以上阻害されます。^[20]白質の近くに球状マクロファージが集まっていることから、クラッベ病は球状細胞白質ジストロフィーと呼ばれることが多い。

カナバン病は、MLDやクラッベ病と同様に常染色体劣性遺伝する、あまり研究されていないタイプの白質ジストロフィーです。これは、 N-アセチル-L-アスパラギン酸（NAA）の代謝に必要な酵素であるアスパルトアシラーゼをコードするASPA遺伝子の変異が原因です。この変異により、アスパルトアシラーゼが欠乏します。NAAは脂質の形成に関与しており、アスパルトアシラーゼによって分解されないと、脳内の脂質レベルが増加し、脱髄を引き起こします。^[21]

X連鎖性副腎白質ジストロフィー（X-ALD）では、ペルオキシソーム ATP結合カセット（ABCトランスポーター）に変異が生じます。これにより、ミエリン不安定化による脳の炎症性脱髄が起こります。 ^[22]炎症性脱髄は脳梁から始まり、ゆっくりと両半球に外側に進行します。X-ALD患者では、さまざまな体の組織や体液に異常に高いレベルのVLCFAが蓄積します。この濃度の上昇は、通常VLCFAが存在しないさまざまな複合脂質に組み込まれます。^[22]これは、X-ALDの脳の炎症に直接関与していることが判明しています。複合脂質に蓄積され埋め込まれたVLCFAは、ミエリン鞘の不安定化、そして最終的には脱髄につながる可能性があると推測されています。^[要出典]

アレキサンダー病は、自然発生的な突然変異の結果であり、遺伝しないという点で、上記の白質ジストロフィーとは異なります。罹患した個人に見られる突然変異は、その両親のどちらにも見られません。症状は、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)遺伝子の突然変異の結果としてのGFAP の蓄積によって生じます。GFAP のタンパク質は、リソソームやペルオキシソームに関連して見られるのではなく、核膜にリンクした中間径フィラメントです。^{[23]中間径フィラメントは、細胞}骨格の構成を担うタンパク質です。したがって、このタイプの突然変異は、人の細胞の構造的発達に異常を引き起こします。罹患した個人のアストロサイトでは、細胞骨格と輸送分子の欠陥が観察されています 。これらのアストロサイトには、異常に高いレベルの GFAP タンパク質が含まれており、その発達と機能に影響を与えています。^[24]

ミエリンの変性を反映する白質の変性は、基本的なMRIで確認でき、あらゆる種類の白質ジストロフィーの診断に使用されます。T-1およびT-2強調画像による流体減衰反転回復（FLAIR）画像が最もよく使用されるアプローチです。^[25]電気生理学的検査やその他の種類の臨床検査も行うことができます。特に、神経伝導速度は、白質ジストロフィーと他の脱髄疾患を区別するため、および個々の白質ジストロフィーを区別するために調べられます。たとえば、X-ALDの患者は伝導速度が正常ですが、クラッベ病または異染性白質ジストロフィーの患者は伝導速度に異常があります。 ^[25]未分化白質ジストロフィーのマルチ遺伝子配列パネルは、遺伝カウンセリング後の迅速な分子診断のために提供されています。^[要出典]

白質ジストロフィーの具体的な種類としては、 ICD-10コードが利用可能な場合は以下のものがあります。^[要出典]

• (E75.2)アレキサンダー病
• (E75.2)カナバン病
• (E75.2) 低髄鞘形成性白質ジストロフィー7型（4H症候群）
• (E75.2)クラッベ病
• (E75.2)異染性白質ジストロフィー
• (E75.2)ペリツェウス・メルツバッハ病

• (E75.5)脳腱黄色腫症

• (G93.49)白質消失を伴う白質脳症

白質ジストロフィーにはさまざまな種類があり、原因もさまざまであるため、治療法は種類ごとに異なります。研究と臨床試験では、さまざまな白質ジストロフィーの治療法を見つけようとしています。幹細胞移植と遺伝子治療は、広範囲の神経損傷が発生する前にできるだけ早期に実施すれば、すべての白質ジストロフィーの治療に最も有望であると思われます。

髄鞘形成不全性白質ジストロフィーについては、細胞ベースの治療法の研究が有望であるように思われる。オリゴデンドロサイト前駆細胞と神経幹細胞は移植に成功し、1年後も健康であることが示された。分数異方性マップと放射状拡散率マップは、移植部位に髄鞘形成の可能性があることを示した。^{[26] [更新が必要]} 誘導多能性幹細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞、遺伝子修正、およびオリゴデンドロサイトの成熟、生存、髄鞘形成を促進する移植が、可能性のある治療の主な経路であると思われる。^{[26] [更新が必要]}

3種類の白質ジストロフィー（X連鎖性副腎白質ジストロフィー（X-ALD）、異染性白質ジストロフィー（MLD）、クラッベ病（球状細胞白質ジストロフィー - GLD））では、レンチウイルスベクターを使用して疾患遺伝子の健康なコピーを移入する自己造血幹細胞を使用する遺伝子治療が成功することが示されており、X-ALDとMLDの臨床試験で使用されています。^{[11] [27]} X-ALDの進行は造血幹細胞遺伝子治療によって阻害されることが示されてい^ますが、脱髄停止の直接的な原因と必要な幹細胞の量は不明です。^{[11 ]脳}内に非常に長鎖の脂肪酸が蓄積し続けています

クラッベ病などのリゾチーム酵素の欠乏によって起こる白質ジストロフィーでは、酵素補充療法が有望であるように思われる。しかし、血液脳関門により中枢神経系に通過できる酵素が著しく制限されるため、酵素の送達は困難である。^[11]異染性白質ジストロフィーに対する現在の遺伝子治療研究は、遺伝子組み換え造血幹細胞の体外移植に重点を置いて検討されている。 ^{[28] [更新が必要]}

現在、世界中のどこか一か所で、ほとんどのタイプの白質ジストロフィーの有病率が高いことを示した研究はありません。しかし、ユダヤ人の間ではカナバン病の有病率が高くなっています。アシュケナージ系ユダヤ人の40人に1人がカナバン病のキャリアです。^[29]これは約2.5％に外挿されます。さらに、常染色体劣性遺伝パターンのため、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病を含むがこれらに限定されないほとんどのタイプの白質ジストロフィーでは、男性と女性の間に有意差は見つかりません。唯一の例外は、X染色体で運ばれるX連鎖性副腎白質ジストロフィーなど、性染色体で運ばれるすべてのタイプの白質ジストロフィーです。 X連鎖疾患の遺伝パターンのため、このタイプの白質ジストロフィーは男性に多く見られ、女性保因者も症状が現れることが多いものの、男性ほど重篤な症状は出ません。^[30]

国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS、米国国立衛生研究所の傘下）は、白質ジストロフィーを含む遺伝性疾患の研究を支援している。^[31] NINDSはまた、白質ジストロフィーの診断と治療の進歩を促進する世界白質ジストロフィーイニシアチブ臨床試験ネットワーク（GLIA-CTN）に取り組んでいる研究者を支援している。^[32]

欧州白質ジストロフィー協会も白質ジストロフィーの研究を支援しています。2020年現在、387件以上の研究プロジェクトが資金提供されています。毎年、ELAは国際科学コミュニティに遺伝性白質ジストロフィー、未熟児の脳白質、ミエリン修復の分野での研究プロジェクトの提出を呼びかけています。^[33]

1982年に設立された全米白質ジストロフィー財団（ULF）は、最先端の研究に資金を提供し、患者とその家族に病気の情報と医療紹介を提供することを目的とした非営利のボランティア健康団体です。^[34]

Cure MLDは、異染性白質ジストロフィー（MLD）に苦しむ家族を支援することを目的とした患者支援団体と非営利団体の世界的なネットワークです。^[35]

MLD財団は、1995年に2人の娘がMLDと診断された後、2001年にディーン・サーとテリン・サーによって共同設立されました。MLD財団は家族に奉仕し、MLD、白質ジストロフィー、リソソーム、希少疾患の問題について世界中の研究者、臨床医、規制当局、保険者、政策立案者と協力しています。^[36]

白質ジストロフィー連盟は白質ジストロフィー患者に対する意識向上とケアの質の向上に取り組んでいます。^[37]

ジル・ケリーと夫でNFL クォーターバックの ジム・ケリーは、息子ハンター（1997年 - 2005年）が乳児クラッベ白質ジストロフィーと診断された後、研究資金を調達するためにハンターズ・ホープ財団を設立した。^[38]

英国ハルのマシュー・クラークとマイケル・クラークがこの病気にかかっていた。2人はそれぞれ2013年と2016年に亡くなった。^{[要出典]彼らの物語はチャンネル4のドキュメンタリー}『クラーク兄弟の数奇な事件』の題材となった。^{[39] [40]}

アウグストとミカエラ・オドーネは、息子のロレンゾが副腎白質ジストロフィー (ALD) と診断された後、ミエリン プロジェクトを設立しました。1992 年の映画「ロレンゾのオイル」は、副腎白質ジストロフィー (ALD) の少年の実話です。^{[引用が必要]}

• 白質脳症