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| 臨床データ | |
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| 商号 | ジレニア |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a611006 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 免疫抑制剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C19H33NO2の |
| モル質量 | 307.478 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
フィンゴリモドは、ジレニアというブランド名で販売されており、多発性硬化症の治療に使用される免疫調節薬です。[4]フィンゴリモドはスフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーターであり、リンパ節内のリンパ球を隔離して、自己免疫反応に寄与するのを防ぎます。再発寛解型多発性硬化症の再発率を2年間で約半分に減らすと報告されています。[5]
医療用途
フィンゴリモドは再発型多発性硬化症の治療に用いられます。原発性進行性多発性硬化症患者に対する効果は明らかではありません。また、慢性炎症性脱髄性多発神経炎にも用いられることがあります。[4]
副作用
フィンゴリモドの最も一般的な副作用は、鼻風邪、[漠然とした]頭痛、[6]ガンマグルタミル転移の増加（≤15％）、下痢（13％）、吐き気（13％）、腹痛（11％）[6]および疲労である。皮膚がんの症例が数件報告されており、これは承認されている多発性硬化症治療薬であるナタリズマブ（タイサブリ）を服用している患者でも報告されている。 [7]フィンゴリモドは、致命的となる可能性のある感染症、徐脈、および2009年の出血性局所脳炎（出血を伴う脳の炎症）の症例とも関連している。[8] 2人が死亡し、1人は脳ヘルペス感染症、もう1人は帯状疱疹が原因であった。これらの事象が薬剤によるものかどうかは不明である。[9] 2023年時点で少なくとも24件の進行性多巣性白質脳症が発生している。[10]
フィンゴリモドは黄斑浮腫を引き起こし、視力低下を引き起こすことも知られています。[11] [12]そのため、この薬を服用している間は頻繁に眼科検査を受ける必要があります。
米国では、フィンゴリモドは、その使用法とリスクに関する重要な情報が記載された薬剤ガイドとともに調剤されなければならない。[13]重大なリスクには、特に初回投与後の心拍数の低下が含まれる。[13]フィンゴリモドは、重篤な感染症のリスクを高める可能性がある。[13]患者は、治療中および治療中止後2か月間は感染症について監視されるべきである。[ 13]この薬で治療を受けている患者で、進行性多巣性白質脳症（PML）と呼ばれる、通常は死亡または重度の障害につながるまれな脳感染症が報告されている。[13] PML症例は通常、免疫系が弱っている患者に発生する。[13]フィンゴリモドは視力障害を引き起こす可能性がある。[13]脳の血管が腫れて狭くなるリスクを高める可能性がある（可逆性後頭葉脳症症候群）。[13]その他の重大なリスクには、呼吸器系の問題、肝障害、血圧の上昇、皮膚がんがある。[13]フィンゴリモドは胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性がある。医療専門家は、出産可能年齢の女性に対して胎児への潜在的なリスクについてアドバイスし、効果的な避妊法を使用するようにアドバイスすべきである。[13]
欧州医薬品庁（EMA）は、多発性硬化症の治療薬フィンゴリモド（ジレニア）は、妊娠中の女性や効果的な避妊法を使用していない出産可能な女性には使用してはならないと発表した。[14]
構造とメカニズム
これは、真菌Isaria sinclairiiの代謝産物であるミリオシン(ISP-1)に由来する。これはスフィンゴシンの構造類似体であり、細胞内のスフィンゴシンキナーゼ(最も重要なのはスフィンゴシンキナーゼ 2)によってリン酸化される。 [15] [16] [17]ホスホフィンゴリモドの分子生物学は、5 つのスフィンゴシン-1-リン酸受容体の 1 つであるS1PR1に対する活性にあると考えられている。[18] ホスホフィンゴリモドはS1P 受容体の内在化を引き起こし、リンパ球をリンパ節に隔離して、中枢神経系への移動を防ぎ、多発性硬化症の再発を引き起こす。
体内で薬物の主な形態であるフィンゴリモドの非リン酸化部分も活性分子である。非リン酸化フィンゴリモドは、スフィンゴシンリン酸受容体とは無関係なアラキドン酸経路を伴う別のメカニズムによって、細胞傷害性CD8 T細胞が標的細胞を殺す能力を低下させる。[19]これは、ウイルス感染に対する感受性を高めることと、多発性硬化症の治療効果を高めることの両方に影響を及ぼしている。[19]
さらに、フィンゴリモドはマクロファージを抗炎症性のM2表現型に移行させます。これは、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーMのメンバー7（ TRPM7 ）を阻害することにより、マクロファージの増殖、形態、サイトカイン放出を調節します。[20]
最後に、フィンゴリモドには他の分子標的や機能があることもわかっています。フィンゴリモドは、カンナビノイド受容体拮抗薬[21]、cPLA2阻害剤[ 22]、セラミド合成酵素阻害剤[23]であることが報告されています。[24]また、損傷後のグリア細胞とグリア前駆細胞 の修復プロセスを刺激することも報告されています。[25]
歴史
1992年に吉富製薬によって初めて合成されたフィンゴリモドは、免疫抑制天然物ミリオシン（ISP-I）を化学修飾して作られました。ミリオシンは、伝統的な中国医学で不老長寿の特効薬とされていた昆虫病原菌の一種（Isaria sinclairii）の培養液から単離されました。 [26]ミリオシンは、 in vitro（混合リンパ球反応）とin vivoスクリーニング（ラットの皮膚移植の生存期間の延長）の両方で肯定的な結果を示し、一連の手順で修飾され、当時FTY720というコード名が付けられたフィンゴリモドを生み出しました。[27]最近のレビューでは、この分子の合成方法、作用機序、および潜在的な用途が強調されています。[28]ミリオシン同族体および部分合成誘導体の構造活性相関（SAR）研究では、3-ヒドロキシ基または14-ケトン、6-二重結合、および4-ヒドロキシ基を有する炭素の配置はその活性にとって重要ではなく、毒性を低減し、薬物能を向上させるためにISP-Iの構造の簡素化が行われたことが示された。[26]
側鎖官能基の除去とキラル中心の除去は簡素化プロセスの一部であり、ミリオシンのカルボン酸がヒドロキシメチル基に変換された中間化合物 (ISP-I-28) が生成されました。ISP-I-28 は ISP-1 よりも毒性が低く、ラットの皮膚同種移植時間を延長する効果が高いことがわかりました。
2010年9月、フィンゴリモドは、再発性多発性硬化症患者の再発を減らし、障害の進行を遅らせるために米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の経口疾患修飾薬となった。 [29] [30] 2011年4月、ノバルティスは、この薬がカナダの薬局で入手可能になると発表した。[31] [32] 2011年3月、欧州医薬品庁は、この薬を欧州連合で使用することを承認した。[33]
2016年に行われたシステマティックレビューでは、再発寛解型多発性硬化症患者に対する治療は、プラセボと比較して、急性炎症性再発の可能性を減らすのに効果的であるが、障害の進行にはほとんど影響がない可能性があるという結論が出されました。[34]他の疾患修飾療法と比較したリスク/ベネフィットプロファイルは、直接比較がないため不明です。[34]
2019年12月、ジェネリックのフィンゴリモドが米国で成人の再発性多発性硬化症の治療薬として承認されました。[13] FDAは、HEC Pharm Co. Limited、Biocon Limited、Sun Pharmaceutical Industries Limitedにジェネリックのフィンゴリモドの申請を承認しました。[13]
2019年7月19日、フィンゴリモドは中国での使用が迅速に承認されました。[35]
社会と文化
法的地位
2015年、ジェネリック医薬品の競合企業が米国特許商標庁に異議を申し立てた後、特許庁はノバルティスの特許請求は自明であるとして無効とした。ノバルティスは控訴し、連邦巡回裁判所は2017年4月に特許庁の決定を支持したため、2019年までにジェネリック医薬品が市場に出る可能性が高くなった。[36]
2020年1月、連邦巡回控訴裁判所の判事団は、ジレニアを保護する最後のオレンジブック特許の有効性に疑問を呈した。[37]
2022年10月、最高裁判所はノバルティスによるジレニアのジェネリック版の米国での発売を阻止する要請を却下した。[38] [39]
2023年4月、米国最高裁判所は、下級裁判所によって無効とされていたジレニアに関する重要な特許を復活させるというノバルティスの要請を却下した。[40]
研究
パクリタキセルで治療された乳がん患者の神経障害性疼痛を予防するための臨床試験が進行中です。[41]最近、フィンゴリモド分子は、前臨床モデルでS1P1受容体を発現するリンパ球の標的化を高めるためにmRNA送達媒体に組み込まれました。[42]
参考文献
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