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進行性多巣性白質脳症（PML ）は、脳の白質が複数の部位で進行性に損傷または炎症を起こす、まれでしばしば致死的なウイルス性疾患です。この疾患は、通常は免疫系によって制御されているJCウイルスによって引き起こされます。JCウイルスは、免疫系が弱っている場合を除いて無害です。一般的に、PMLの死亡率は最初の数か月で30～50%に達し、生存者には程度の差こそあれ神経学的障害が残る可能性があります。
PMLは、重度の免疫不全患者にほぼ限定的に発生し、最も一般的には後天性免疫不全症候群（AIDS）患者にみられますが、化学療法を含む慢性的な免疫抑制剤を服用している人もPMLのリスクが高くなります。例えば、臓器移植を受けた患者、ホジキンリンパ腫、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、その他の自己免疫疾患の患者などが挙げられます。
症状は数週間から数ヶ月かけて現れることがあり、脳の損傷部位と損傷の程度によって異なります。最も顕著な症状は「不器用さ、進行性の筋力低下、視覚、言語、そして時には人格の変化」です。[ 1 ]脳の頭頂葉と後頭葉 に影響を与える病変は、エイリアンハンド症候群として知られる現象を引き起こす可能性があります。[ 2 ]
PMLの原因は、 JCウイルス（JCV）と呼ばれるポリオーマウイルスの一種で、このウイルスが最初に培養された人物（ジョン・カニンガム）の頭文字にちなんで名付けられました。論文によると、一般人口の39％ [ 3 ]から58％[ 4 ]がJCVに対する抗体陽性であり、これはウイルスに現在または過去に感染したことを示しています。他の論文では、その割合は一般人口の70％から90％とされています[ 5 ] 。JCVは、腎臓の無症状感染部位から尿中にウイルスが排出されることから、成人人口の約3分の1に持続的な無症状感染を引き起こします。このウイルスは、免疫系が著しく弱体化した場合にのみ病気を引き起こします[ 6 ]。
PMLはHIV-1感染者に最も多く見られます。効果的な抗レトロウイルス療法が登場する以前は、エイズ患者の最大5%が最終的にPMLを発症していました。[ 1 ]なぜPMLが他の免疫抑制状態よりもエイズ患者に多く発生するのかは不明です。いくつかの研究では、HIVが脳組織またはJCV自体に及ぼす影響により、JCVが脳内で活性化しやすくなり、その有害な炎症作用が増加すると示唆されています。[ 7 ]
PMLは、免疫系を弱めることを目的としたエファリズマブ、ベラタセプト、およびさまざまな移植薬などの免疫抑制療法を受けている人にも発生する可能性があります。 [ 8 ]
ナタリズマブ（タイサブリ）は、多発性硬化症（MS）の治療薬として2004年にFDAの承認を受けた。白血球が脳に入るのを阻止することで作用すると考えられている。その後、3例の進行性多巣性白質脳症（PML）との関連が指摘されたため、製造元によって市場から撤退した。 [ 8 ]最初の3例はいずれも、ナタリズマブとインターフェロンベータ-1aを併用していた。[ 8 ]安全性レビューの後、この薬は2006年に特別な処方プログラムの下でMSの単剤療法として市場に再投入された。[ 8 ] 2011年5月現在、MS患者で130例以上のPMLが報告されており、いずれも1年以上ナタリズマブを服用していた患者であった。[ 8 ]これらの患者はいずれも他の疾患修飾療法と併用していなかったが、過去にMS治療薬を使用したことがあるとPMLのリスクが3～4倍に増加する。[ 8 ] MSにおけるPMLの推定有病率は、ナタリズマブ使用者1,000人あたり1.5例である。[ 8 ] PMLを発症したMS患者の約20%が死亡し、残りのほとんどは重度の障害を抱える。[ 8 ]ある症例研究では、ジメチルフマル酸の4年間の治療中にPMLを発症し死亡したMS患者について記述している。[ 9 ]
フィンゴリモド（ギレニア）は、2010年にFDAによって多発性硬化症の治療薬として承認されました。2015年には、以前の免疫抑制療法との関連が見出せないギレニア使用者2名から、最初の進行性多巣性白質脳症（PML）の症例と「PMLの可能性が高い」症例が報告されました。これらの新しい症例は現在、すべての処方箋に添付される薬剤情報シート（つまり「薬剤ラベル」）に追加されています。[ 10 ]
PMLは脱髄疾患であり、神経細胞の軸索を覆うミエリン鞘が徐々に破壊され、神経インパルスの伝達が阻害されます。特に頭頂葉と後頭葉の皮質下白質に影響を及ぼします。PMLはオリゴデンドロサイトを破壊し、核内封入体を生成します。これは別の脱髄疾患であるMSに似ていますが、はるかに速く進行します。ミエリンの破壊は免疫不全の程度に比例します。[ 11 ]
PMLは、進行性の疾患経過をたどる患者において、脳脊髄液中にJCウイルスDNAが検出され、脳磁気共鳴画像（MRI）で一貫した白質病変が認められる場合に診断される。あるいは、脱髄、異形アストロサイト、肥大したオリゴデンドログリア核といった典型的な組織病理学的所見が認められ、かつJCウイルスの存在を示す検査法が用いられる場合には、脳生検によって診断される[ 1] 。[ 12 ]
脳CTスキャン画像におけるPMLの特徴的な所見は、多発性で造影剤増強を伴わない低密度病変であり、腫瘤効果はないが、MRIはCTよりもはるかに感度が高い。[ 12 ]最も一般的な病変部位は前頭葉および頭頂後頭葉の皮質白質であるが、基底核、外包、脳幹や小脳などの後頭蓋窩構造など、脳のどこにでも病変が発生する可能性がある。 [ 12 ] ナタリズマブ関連PMLは典型的には多発性であるが、多くの場合単発性であり、主に前頭葉に発生する。[ 12 ]
毒性なしにウイルス感染を効果的に抑制または治癒する薬はありません。したがって、治療の目的は免疫不全を回復させ、病気の進行を遅らせたり止めたりすることです。免疫抑制を受けている患者の場合、これは薬の投与を中止するか、血漿交換を使用して、PMLのリスクを高める生物学的因子の除去を促進することを意味します。[ 1 ]
HIV感染者の場合、これは高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の開始を意味する可能性があります。PMLと診断された後にHAARTを開始したAIDS患者は、すでにHAARTを受けていてPMLを発症した患者よりも生存期間がわずかに長くなる傾向があります。[ 13 ] PMLを発症したAIDS患者の中には、HAARTによって数年間生存できた人もいます。[ 14 ]効果的なHAARTのまれな合併症は免疫再構築炎症症候群（IRIS）であり、免疫系の活動亢進がJCV感染による損傷を実際に増加させます。IRISは多くの場合、薬物療法で管理できますが、PMLでは非常に危険です。[ 15 ]
シドフォビルはPMLの治療薬として研究され[ 16 ]、症例ごとに使用されてきましたが、効果があった症例もあれば、なかった症例もありました。
特定の癌の治療に使用される化学療法薬であるシタラビン（ARA-Cとしても知られる）は、少数の非AIDS PML患者に対して試験的に処方され、これらの患者の少数派の神経学的状態を安定させた。 [ 17 ] 1人の患者は、PMLの結果として失われた認知機能の一部を回復した。[ 18 ]
2010年6月、JCウイルスに活性のある抗マラリア薬メフロキンでPML患者が治療に成功した最初の症例報告が発表された。患者はウイルスを排除し、神経学的悪化はそれ以上なかった。[ 19 ]インターロイキン-2の使用に成功した2つの症例報告が発表されている。[ 20 ]ミルタザピンである程度成功が報告されているが、臨床試験では実証されていない。[ 21 ]細胞培養 では多くの薬剤がJCウイルスに作用するが、ヒトで証明された有効な治療法は知られていない。[ 22 ] 例えば、テンベクサとして入手可能なブリンシドフォビル（1-O-ヘキサデシロキシプロピルシドフォビル/CMX001）はJCVを抑制するが、[ 23 ]治療用量で毒性があることがわかっている。[ 24 ] 関連する BK ポリオーマウイルスに特異的なドナー T 細胞の注入は、Katy Rezvani のグループによる小規模な研究で PML の治療に効果がある可能性が示されていますが、さらなる研究が必要です。[ 25 ] 2021 年 12 月、Cellevolve は、BK ウイルス特異的 T 細胞 (VST) を利用した PML 治療の臨床試験を開始すると発表しました。[ 26 ]
PML患者の3分の1から2分の1は、基礎疾患の重症度にもよるが、診断後数ヶ月以内に死亡する。生存者には、程度の差こそあれ神経学的障害が残る可能性がある。[ 1 ]
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数名: 著者リスト (リンク) CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)