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| アクアポリン4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | AQP4、アクアポリン4、HMIWC2、MIWC、WCH4、hAQP4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600308; MGI : 107387;ホモロジーン: 37507;ジーンカード：AQP4; OMA :AQP4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アクアポリン-4はAQP-4としても知られ、ヒトのAQP4 遺伝子によってコードされる水チャネルタンパク質です。 [5] AQP-4は、細胞膜を通して水を伝導する膜貫通タンパク質のアクアポリンファミリーに属します。限られた数のアクアポリンが中枢神経系（CNS）内に見つかります：AQP1、3、4、5、8、9、および11ですが、AQP1、4、および9のより限定された表現は脳と脊髄に見られます。[6] AQP4は、小脳と脊髄灰白質に最も多く存在します。 [7] CNSでは、AQP4は最も一般的なアクアポリンチャネルであり、特に微小血管周囲アストロサイト足突起、グリア境界膜、および上衣に位置しています。[8]さらに、このチャネルは、脳脊髄液と血管系の近くで水の移動を促進するためによく見られます。[9]
アクアポリン4は1986年に初めて特定されました。これは水輸送チャネルの存在を示す最初の証拠でした。[10]輸送チャネルの存在を発見するために使用された方法は、ノックアウト実験でした。この技術により、彼らはAQP4が中枢神経系の損傷と脳の水分不均衡に重要な役割を果たしていることを示すことができました。[6] 1994年にチャネルのクローン化に成功し、当初は水銀非感受性水チャネルと名付けられました。[11]
構造
AQP4の構造は、6つの膜貫通ドメインと5つの接続ループから成り、チャネルを形成しています。X線結晶構造解析により、「各AQP4モノマーは、6つのらせん状の膜貫通ドメインと、狭い水性孔を囲む2つの短いらせんセグメントから構成されている」ことがわかりました。 [12]最も狭い部分で水性孔の大きさは2.8オングストロームで、水分子が一列に並んで通過できる大きさです。各モノマーは個別に水を輸送できますが、チャネルの四次構造はテトラマーです。[7] AQP4モノマーがテトラマーに組み立てられる仕組みは、他のアクアポリンチャネルと同様です。[13]さらに、AQP4には、CNSに2つの異なる構造アイソフォーム、M1とM23があります。[6]どちらも、水を透過するホモテトラマーとヘテロテトラマーを形成します。[6] M23アイソフォームは、より小さく不安定なM1アイソフォームと比較して、アストロサイトのエンドフット膜内のより大きな正方形配列です。アクアポリン4テトラマーは蓄積して、細胞膜内で粒子の直交配列（OAP）に変換されます。[12]
組織と細胞の分布
アクアポリン4は、脳、脊髄、視神経で最も一般的なアクアポリンです。[11]人体では、主にアストロサイトの末端で高度に発現しています。[12]さらに、AQP4は、腎臓、腸、唾液腺、感覚器官、骨格筋など、人体中の多くの臓器の上皮細胞にも存在します。[10]これらの上皮細胞発現の特定のケースでは、AQP4はこれらの場所の基底外側膜層内に集中しています。[13]
さらに、AQP4は、網膜、内耳、嗅上皮などの感覚器官の支持細胞でも役割を果たしています。[12]網膜内では、AQP4は、血管と内境界膜の周りに基底膜を持つミュラー細胞の突起のある部分に高濃度で存在し[10]、内網状層と外網状層にもそれほど多く存在しません。[14]
AQP4はアストロサイトでも発現しており、中枢神経系への直接的な刺激によってアップレギュレーションされます。[15]特に中枢神経系（CNS）内では、AQP4は脊髄に沿って存在し、主要な水チャネルとして機能します。[6] AQP4チャネルは、血液脳関門（BBB）やその他の脳脊髄液バリアに高濃度で存在します。 [16]
腎臓では、AQP4は主に内髄質に存在し、外髄質と皮質にはほとんど存在しません。[17] AQP4は主要な集合管細胞の基底外側細胞膜で恒常的に発現しており、これらの細胞から水が排出される経路を提供します。[18]
関数
アクアポリン4の全体的な機能は、中枢神経系内の恒常性バランスを維持するとともに、迅速な水輸送を提供することです。このチャネルは、1秒間に最大3E9分子の速度で水を輸送できます。[7]これは、中枢神経系内の水の恒常性を調和させる主要な水チャネルタンパク質です。[6] AQP4は、老廃物の除去（グリンパティックシステム）やカリウム恒常性の微調整など、さまざまな生理学的プロセスに関与している可能性があります。 [16]脳や脊髄に出入りする水は、AQP4によって補助されます。[6]ここで、AQP4チャネルは浸透圧勾配に受動的に反応します。さらに、脳の水輸送、細胞移動、脳浮腫、代謝、細胞恒常性にも役割を果たします。[19]
他のシステムも AQP4 によって制御されています。内耳内では、主な役割はK +をリサイクルしてコルチ器官内の上皮細胞をサポートして浸透圧バランスを提供することです。[10] AQP4 が果たすもう 1 つの特定の役割は、嗅覚上皮内の標的受容体と結合タンパク質に嗅覚分子が結合するのを助けることです。[10]網膜内では、AQP-4 の役割は恒常性を維持することです。[10]アクアポリン 4 は、記憶の形成とシナプス可塑性に不可欠です。[16]アクアポリン 4 が関与する他の機能には、シナプス可塑性、アストロサイトの移動、細胞外空間容積の調節、カリウムの恒常性があります。[16]
臨床的意義
視神経脊髄炎（NMO）として知られる疾患は、まれな中枢神経系の脱髄性炎症性疾患で、主に視神経と脊髄を侵します。[20]アクアポリン4は、視神経脊髄炎の2/3で主要な自己免疫標的であり、AQP4自己抗体レベルの上昇は視神経炎（ON）の発生と関連していますが、[21]血清AQP4-IgG力価は、疾患活動性、重症度、または神経学的予後を中程度にしか反映しません。[22]特異的AQP4 IgG自己抗体、つまりNMO-IgGは、AQP4の細胞外表面に結合します。[12]この結合は、NMOの標的治療薬開発への道を開きます。[12]治療の選択肢は、コルチコステロイドやアザチオプリン免疫抑制薬などの免疫抑制、免疫調節、および血漿交換です。[12]最近、NMO患者から血清抗体（抗AQP4）が検出され、現在この疾患の診断に使用されている。[8]
AQP4 が人体で臨床的に重要な役割を果たす他の要因としては、脳室における脳脊髄液 (CSF) の調節が挙げられます。脳室では、水頭症などの症状において、過剰な CSF を除去するために AQP4 が利用されます。[19]水頭症患者の主な治療法は、脳室に機械的シャントを設置して過剰な液を排出することです。AQP4 の役割をさらに研究することで、これらのチャネルをアップレギュレーションする人体のシステムを変更し、物理的に侵襲的な治療を必要とせずに CSF の再吸収を助けることができるようになるかもしれません。[19]
研究
動物モデルの研究に基づくと、アクアポリン4はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかんなど他のいくつかの疾患にも関与している可能性があり、外傷性脳損傷や脳卒中に対する病理学的反応にも関与しているようです。[16]
げっ歯類モデルでは、AQP4はTBIや脳卒中などの外傷後や脳腫瘍の周囲に起こる脳浮腫の発生と解消の両方に役割を果たしているようです。 [8] [13]野生型マウスと比較して、ダブルノックアウトマウスは脳損傷後に異なる病気の経過を示しました。[16]頭蓋内圧、細胞死、水分蓄積、アストログリオーシス、病変容積の減少を示しました。[16]アクアポリン4の発現はTBIの病期に依存しています。[16] TBIの急性期では、アクアポリン4の欠乏により過剰な水分除去が減少しますが、TBIの後期では重度の損傷や腫れの予防につながります。[16]
アルツハイマー病の患者では、脳動脈にアミロイドプラークが形成されることがあります。この状態は脳アミロイド血管症（CAA）と呼ばれます。動物実験では、CAAの重症度はアクアポリン4の発現に応じて増減することがわかっています。AQP4が減少するとCAAの重症度が増加し、逆もまた同様です。AQP4発現レベルの変化の原因は不明であり、これが病気のプロセスの一部なのか、脳の適応努力なのかも不明です。[16] 筋萎縮性側索硬化症の動物モデルでは、AQP4は脳幹、皮質、脊髄の灰白質で過剰発現し、その結果アストロサイトが腫れますが、その理由はわかっていません。[16]
ノックアウトマウスは認知障害を示し、記憶の定着に障害があるだけでなく、記憶の獲得、空間認識、物体が移動された後のその物体の位置の記憶の間にも障害がある。[16]
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外部リンク
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