中枢神経系 の健康なニューロン のミエリン鞘 多発性硬化症 は、活性化した免疫細胞が 中枢神経系 に侵入し、炎症 、神経変性 、組織損傷を引き起こす中枢神経系の炎症性脱髄疾患 です。根本的な原因は現在不明です。神経病理学 、神経免疫学 、神経生物学 、神経画像診断 、臨床神経学 における現在の研究は、多発性硬化症が単一の疾患ではなく、むしろスペクトラムであるという考えを支持しています。[ 1 ]
臨床表現型は 3つあります。再発寛解型多発性硬化症（RRMS）は 、神経症状の悪化と寛解を繰り返すのが特徴です。二次進行型多発性硬化症（SPMS） は、神経機能障害が徐々に進行し、再発が少ないかまったくないのが特徴です。一次進行型多発性硬化症（MS） は、発症時から神経症状の悪化がみられます。
病態生理学は 、病理学と生理学が融合した学問分野です。病理学は、疾患状態において典型的に観察される病態を記述する医学分野であり、一方、生理学は、生物体内で作用するプロセスやメカニズムを記述する生物学分野です。多発性硬化症（MS）の場合、生理学は病変の発生につながる様々なプロセスを指し、病理学は病変に関連する病態を指します。
病理学 多発性硬化症におけるミエリン鞘の損傷 多発性硬化症は、中枢神経系 に時間的（DIT）および空間的（DIS）に散在するグリア瘢痕 （または硬化 ）が存在することと病理学的に定義できます。 [ 2 ] [ 3 ] この疾患を定義する硬化は、患者の中枢神経系の白質（脳脊髄炎 ）における以前の脱髄病変の残存物であり、静脈周囲脱髄ではなく融合性脱髄などの特別な特徴を示します。[ 4 ]
未知の基礎疾患が多発性硬化症（MS）に損傷を引き起こす可能性のある過程には、3つの段階があります。
未知の可溶性因子（CD8+ T細胞またはCD20+ B細胞によって産生される）が、ミクログリアを活性化する毒性環境を作り出す。[ 5 ] [ 6 ] MRI異常領域（ NAWM、NAGM、DAWM ）が現れる。活性化 ミクログリア のクラスター、軸索切断、ミエリン変性が見られる。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 血液脳関門に漏れが 生じ、免疫細胞が浸潤し、脱髄 [ 10 ] [ 11 ] 多発性硬化症は、融合性の軟膜下 皮質病変を特徴とする点で、他の特発性炎症性脱髄疾患 とは異なります。これらの病変は多発性硬化症に最も特異的な所見であり、多発性硬化症患者にのみ認められますが、現在では剖検でのみ検出可能です。[ 12 ]
MSの所見のほとんどは白質内で発生し、病変は主に脳室周囲分布（脳室の周囲に集中）に現れます。白質の 脱髄の他に、皮質 と深部灰白質 （GM）核が影響を受ける可能性があり、正常白質（NAWM）のびまん性損傷も伴います。[ 13 ] 認知障害と関連しています。 [ 14 ]
MS患者のCNS組織には、少なくとも5つの特徴が存在します。古典的な白質病変を超えた炎症、 オリゴクローナルバンドを伴う 髄腔内 Ig 産生、免疫細胞の持続を促進する環境、および活動性病変以外の血液脳関門の破壊です。 [ 15 ] [ 16 ] MS は 寛解 [ 17 ]
脱髄パターン 患者の脳組織では、4 種類の異なる損傷パターンが確認されています。元の報告では、免疫学的原因が異なる MS のタイプがいくつか存在し、MS はいくつかの疾患のファミリーである可能性があることが示唆されています。当初は患者の病変を分類するために生検が必要でしたが、2012 年以降は、7 種類の脂質に対する抗体を調べる血液検査[ 20 ] [ 21 ]。 コレステロール結晶は、 ミエリン修復を阻害し、炎症を悪化させると考えられています。[ 22 ] [ 23 ]
病変パターンは、疾患の種類や予後 、そしておそらく治療への反応の違いと関連していると考えられています。いずれにせよ、病変パターンを理解することで、個人間の疾患の違いに関する情報が得られ、医師はより効果的な治療方針を決定できるようになります。
原著研究に携わった研究者の一人によると、「2つのパターン（IとII）は、それぞれT細胞介在性またはT細胞と抗体の両方が関与する自己免疫性脳脊髄炎と非常に類似していた。その他のパターン（IIIとIV）は、自己免疫疾患というよりも、ウイルスや毒素によって引き起こされる脱髄を思わせる、原発性オリゴデンドロサイトジストロフィーを強く示唆していた。」
特定された4つのパターンは次のとおりです。[ 24 ]
パターンI 瘢痕には血管周囲にT細胞 とマクロファージが存在し、 オリゴデンドロサイト は保存されているが、補体系の 活性化の兆候は見られない。[ 25 ] パターンII 瘢痕には、以前と同様にオリゴデンドロサイトが保存された状態で血管周囲にT細胞とマクロファージが認められるが、補体系の 活性化の兆候も認められる。[ 26 ] [ 27 ] それにもかかわらず、パターンIIは血漿交換療法 に反応することが報告されており、[ 28 ] これらの症例における補体系の浸潤は、このパターンを抗 Kir4.1 [ 29 ] Anoctamin-2 [ 30 ] 抗MOG介在性MS [ 31 ] [ 32 ] パターンIIの病原性T細胞は他のT細胞とは異なることが示されている[ 33 ] [ 34 ]。 [ 33 ] パターンIII 瘢痕は炎症、遠位オリゴデンドログリア 障害、ミクログリア活性化、 ミエリン関連糖タンパク質 （MAG）の喪失を伴うびまん性である。これは非典型的であり、MSとBalo同心円状硬化症 の重複と考えられている。瘢痕は血管を取り囲んでおらず、血管の周囲には保存されたミエリンの縁が現れる。部分的な再ミエリン化とオリゴデンドロサイトのアポトーシスの証拠がある。当初、一部の研究者は、これは他のパターンの進化の初期段階であると考えていた。[ 35 ] [ 36 ] 最近では、これはCSF中のオリゴクローナルバンドの欠如を伴う虚血様損傷を表しており、 Balo同心円状硬化症 の病因に関連していると考えられている。[ 37 ] パターンIV 瘢痕は境界が明瞭でオリゴデンドロ サイトの変性が見られ、周囲には正常に見える白質 が広がっている。瘢痕の中心部にはオリゴデンドロサイトが欠如している。補体活性化やMAGの消失は認められない。 これらの違いは初期病変でのみ顕著であり[ 38 ] [ 39 ]。 [ 40 ] [ 41 ]。
一部の調査チームにとって、これはMSが免疫病理発生的に不均一な疾患であることを意味します。後者の仮説は、パターンI病変を有する患者とパターンI以外の病変を有する患者の間で、ルーチンの脳脊髄液所見に有意な差があることを示した最近の研究によってさらに裏付けられています。これには、ほとんどのパターンIIおよびIII患者におけるCSF限定オリゴクローナルバンドの欠如が含まれます。[ 42 ] マイクロアレイ によって検出される血清中の脂質 およびペプチドに対する抗体は、 脳生検 によって示される病理学的サブタイプのマーカーとして使用できる。[ 43 ]
この分野におけるもう一つの進展は、病変の種類を区別できる可能性のあるミトコンドリアの 欠陥を示す病変がいくつか発見されたことである。[ 44 ]
多発性硬化症の生理学 多発性硬化症では、炎症、脱髄、神経変性が同時に観察される。いくつかの臨床試験では、炎症が再発と脱髄の両方を引き起こし、神経変性（軸索切断）は炎症とは独立しており、累積的な障害を引き起こし、炎症と脱髄が遅れた場合でも進行することが示されている。[ 45 ] 神経変性は、活性化ミクログリア から生じる損傷したミトコンドリア によって引き起こされるようである。[ 46 ]
現在、MSの主な原因は不明です。MSが異質な疾患である場合、病変の発達過程は一意ではありません。特に、急速進行性多発性硬化症 と呼ばれる特殊な臨床経過をたどる一部のPPMS患者は、特別な遺伝的原因[ 47 ]
脳にはいくつかの種類の損傷が現れる。正常に見える白質（NAWM） と特徴的な病変 である。NAWMの変化には、脱髄を伴わない軸索損傷、低度の炎症、ミクログリアとアストロサイトの活性化が含まれる[ 48 ] 。
MS病変の発達 中枢神経系に存在する4種類のグリア細胞（上衣細胞、アストロサイト、ミクログリア細胞、オリゴデンドロサイト）の図解 MS病変はNAWM領域内に発生する。その形状は活動によって影響を受ける[ 49 ]
最も一般的に受け入れられている一連の事象は、まずNAWMの出現、次に活性化ミクログリアを伴ういわゆる前活動性病変、そして最後にBBB（血液脳関門 ）の破壊によってT細胞がCNSに侵入するというものです。これは、活動性病変のミエリンを破壊する自己免疫攻撃の始まりを示しています。[ 50 ] グリア瘢痕が形成されます。
現在のモデルは、インサイドアウト とアウトサイドインの 2つのカテゴリーに分けられます。前者では、CNS細胞の問題が免疫反応を引き起こし、ミエリンを破壊して、その後BBBを破壊すると仮定されています。後者では、外部因子がBBBの漏出を引き起こし、CNSに入り込み、ミエリンと軸索を破壊します。[ 51 ] [ 12 ]
前活性病変の進行はミクログリアの 反応性に関連している。NAWMおよび「初期」病変では炎症促進性細胞表面マーカーの発現増加が観察されており、これはミクログリアの恒常性平衡の喪失に相当する。[ 52 ]
一部の著者らは、血液脳関門の破壊前に活発な病変形成が起こると報告している[ 53 ] 。他の著者らは、アディプシンが 破壊の要因であると指摘している[ 54 ] 。
MS病変は主にT細胞 によって引き起こされる。最近、B細胞も関与していることがわかった。[ 55 ]
死後血液脳関門研究 血液脳関門、特に血管内皮の死後研究では、免疫学的異常が認められる。プラーク周囲領域の微小血管は、HLA-DRとVCAM-1を共発現し、その他はHLA-DRとウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体を、その他はHLA-DRとICAM-1を共発現していた。[ 63 ]
生体内 血液脳関門損傷を受けた白質は「正常に見える白質」（NAWM）として知られており、そこに病変が現れます。[ 10 ] [ 64 ]
BBBは求心性（最も正常）または遠心性に破壊される可能性がある。[ 65 ] インターロイキン15 とLPSという2つの サイトカイン の透過性がBBBの破壊に関与している可能性がある。[ 66 ] 単球 浸潤と炎症の原因となる。 [ 67 ] LFA-1を介した脳微小血管内皮への付着は、 Lyn キナーゼ を介してSDF-1α によって制御される。[ 68 ]
鉄ナノ粒子を用いることで、BBBの破壊におけるマクロファージの関与を検出できる。[ 69 ] マトリックスメタロプロテアーゼ は特別な役割を果たしている。これらは、特にMMP-9の場合にBBBのT細胞透過性を増加させ[ 60 ] [ 70 ]
BBB機能不全がMSの原因か結果かは議論の余地がある[ 71 ] [ 72 ] [ 72 ] [ 73 ] ALCAM （活性化白血球細胞接着分子、CD166 とも呼ばれる）であり、治療標的として研究されている[ 74 ] CXCL12 [ 75 ] [ 76 ] 、メチルプレドニゾロン 療法中のCXCL13 の挙動に関連している可能性がある[ 77 ] [ 78 ] 。
通常、ガドリニウム造影はMRIでBBBの破壊を示すために用いられる。[ 79 ] [ 80 ]
この過程には尿酸欠乏が関与していると考えられています。生理的濃度（すなわち正常濃度）で添加された尿酸は、ペルオキシナイトライトの不活性化による血液脳関門の破壊を防ぐことで、多発性硬化症の治療に有効です。 [ 81 ] 多発性 [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]
原因として提案されているもの 多発性硬化症の原因は不明である。白質病変に加えて、皮質病変や正常に見える組織など、様々な問題が同時に現れる。その原因を説明するために、いくつかの理論が提唱されている。
通常のMRIでは正常に見える領域でも、磁化移動MRI（MTR-MRI）などの特殊なMRIでは異常に見えることがあります。これらは、正常に見える白質（NAWM）および正常に見える灰白質（NAGM）と呼ばれます。脳内に正常に見える領域が現れる原因は不明ですが、主に脳室に現れ、疾患の経過を予測するものであることは明らかです。[ 85 ]
MS病変はNAWM領域内で発生するため、これらの領域は病変を引き起こすのと同じ基礎疾患、つまり最終的なMSの基礎疾患（それが何であれ）によって生じると予想される。[ 86 ]
一次神経変性理論 一部の著者は、主要な神経変性因子を提唱している。この理論を支持する最も強力な論拠は、NMOとの比較から得られるかもしれない。自己免疫脱髄は強いが、軸索は保存されており、一次脱髄の標準モデルは成り立たないことを示している。[ 130 ] [ 131 ]
他の研究者らは、オリゴデンドロサイトのストレスが主要な機能障害であり、それがミクログリアを活性化してNAWM領域を形成すると提唱している[ 132 ] [ 133 ] 。
最後に、他の著者らは、脳の外層（軟膜表面 ）で始まり、脳の内層にまで進行する皮質病理を指摘している[ 134 ]。
バイオマーカー メイン：多発性硬化症のバイオマーカー 診断、疾患の進行、および（現在または将来的に期待される）薬剤への反応に関するいくつかのバイオマーカーが 研究されている。そのほとんどはまだ研究段階にあるが、すでに確立されているものもある。
オリゴクローナルバンド ：これらは中枢神経系または血液中に存在するタンパク質を示します。中枢神経系には存在するが血液中には存在しないタンパク質は、多発性硬化症（MS）の診断を示唆します。MRZ反応： 1992年に発見された、麻疹 、風疹 、帯状疱疹 ウイルスに対する多特異性抗ウイルス免疫応答。[ 135 ] [ 135 ] 遊離軽鎖 （FLC）。いくつかの著者らは、これらがオリゴクローナルバンドと同等かそれ以上であると報告している。[ 136 ]
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外部リンク 病変プロジェクトのページは、 2007年2月27日にWayback Machine に アーカイブされました。 多発性硬化症のMRIおよびCT画像（MedPix画像データベース）
