視神経脊髄炎スペクトラム障害

この疾患の最も一般的な初期症状は脊髄の炎症（脊髄炎）です。^{[ 4 ]}脊髄炎は脊髄機能障害を引き起こし、筋力低下、四肢麻痺、感覚の喪失または低下、痙攣、膀胱および腸の制御の喪失、または勃起不全につながる可能性があります。^{[ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}脊髄炎は横断性で、脊髄の断面全体に影響を与え、両側性の症状を示すことがあります。

この疾患の2番目に多い初期症状は、視神経および/または視交叉の炎症（視神経炎、ON）です。^{[ 4 ]} ONは、視力低下を伴うさまざまな程度の視覚障害を引き起こす可能性がありますが、視野欠損や色覚異常は、単独で、または正式な視力低下の前に発生する可能性があります。特発性ONおよび多発性硬化症（MS）によるONと比較して、NMOSDによるONは、発症時に重度の視力低下、両眼性病変、および永続的な視覚障害を引き起こすことがより多くなります。^{[ 4 ]}

脊髄や視神経ほど一般的ではないが、NMOSDは脳幹にも影響を及ぼすことがある。^{[ 4 ]}脳幹または上部頸髄の病変は呼吸不全を引き起こす可能性がある。延髄最後野の病変は、嘔吐やしゃっくり、痛みや強直性痙攣を引き起こす可能性がある。^{[ 1 ] [ 4 ]}その他の脳病変はよく見られるが、多くの場合無症状である（ただし、認知障害やうつ病は診断が見落とされている後遺症である可能性がある）。病変は間脳にも影響を及ぼすことがあり、主にアクアポリン4-免疫グロブリンG（AQP4-IgG）NMOSDでみられる。^{[ 1 ] [ 4 ]}

症状は通常、再発と寛解を繰り返す経過をたどりますが、まれに進行性（単相性）となることもあります。機能障害は一時的な場合もあれば永続的な場合もあり、特に治療を受けない場合は永続的となる可能性が高くなります。

疲労は一般的な症状であり、研究によるとNMOSD患者の77%もの人が疲労を感じている。^{[ 10 ] [ 11 ]}疲労はNMOSD患者の生活の質と相関することがわかっている。^{[ 12 ] [ 13 ]}

NMOと多発性硬化症（MS）は臨床的および放射線学的所見が類似している場合があり、MSがごくまれにNMOに似た表現型を示すことがあります（例えば、長期間MSを患っている患者で、NMOで典型的に見られる縦方向に広範囲に及ぶ脊髄病変に似た融合性脊髄病変が生じる場合など）。そのため、NMOは過去にMSの臨床的変異型と誤って考えられていました。しかし、NMOは大多数の症例でMSとは関連がなく、病因、臨床症状、磁気共鳴画像、脳脊髄液所見、疾患経過、予後においてMSとは大きく異なります。^{[ 1 ]}

NMOSDは通常、細胞膜のチャネルタンパク質であるアクアポリン4（AQP4）を標的とする自己抗体によって引き起こされます。AQP4は、水が膜を通過することを可能にするタンパク質です。^{[ 18 ]} AQP4モノマーはテトラマーを形成し、テトラマーが凝集します。^{[ 4 ]} AQP4は、グリンパティックシステムの基盤となるアストロサイトに存在します。^{[ 19 ]}したがって、AQP4-IgGが関与するNMOSDは、アストロサイトが半選択的に破壊されるため、アストロサイト障害^{[ 20 ]}または自己免疫性アストロサイトチャネル障害とみなすことができます。^{[ 21 ]}

アストロサイトは血液脳関門（BBB）を取り囲んでおり、血液中の物質が脳に入るのを防ぐ役割を担っています。血液中の抗体が中枢神経系（CNS）のアストロサイトに到達するには、BBBを通過する必要がありますが、そのメカニズムは完全には解明されていません。メタロプロテイナーゼ-2とインターロイキン-6がBBBの機能不全の原因であるとする報告もあります。^{[ 22 ]} AQP4 /NMO- IgGは、脳脊髄液（CSF）にアクセスできる最後野などのBBB欠損部位を介して最初に脳に入るという点で広く合意されています。^{[ 23 ]}いずれにせよ、抗AQP4は主に髄腔内で産生されます。^{[ 24 ]}

アストロサイト内では、AQP4は主に血管や脳の内膜（髄膜）に接するアストロサイトの足突起に見られます。^{[ 1 ]}顕微鏡で観察すると、NMOSDの脳病変には、血管周囲にIgG、免疫グロブリンM （IgM）、炎症細胞、補体沈着が見られます。 ^{[ 1 ]} AQP4-IgGはIgG1免疫グロブリンファミリーの一員であり、補体系の活性化因子であり、自己免疫反応において重要な役割を果たしていると考えられています。^{[ 1 ]}アストロサイトの喪失があり、時にはニューロンやオリゴデンドロサイトの喪失もあります。アストロサイト以外の細胞の喪失は、付随的な炎症性損傷またはアストロサイト機能不全の結果です。^{[ 1 ]}

NMOSDは視神経、脊髄、脳幹を選択的に侵します。この選択性は、これらの構造におけるAQP4の増加、さらに視神経と脊髄におけるAQP4凝集体の増加によって説明できます。^{[ 1 ]}最後野におけるBBB透過性の増加は、その領域への関与を説明するのに役立ちます。^{[ 1 ]} AQP4は中枢神経系以外の組織（例えば腎臓）にも存在しますが、これらの組織はNMOSDでは影響を受けません。少なくとも部分的には、中枢神経系以外の場所に自己免疫抑制因子が存在するためです。^{[ 1 ]}

NMOSDでは、従来の磁気共鳴画像法（MRI）では正常に見える脳組織の領域が、拡散テンソル画像法（DTI）では損傷を示すことがあるが、多発性硬化症（MS）に比べるとその程度は低い。^{[ 25 ]}

NMOの病理に関する研究のほとんどは脊髄に焦点を当てています。損傷は炎症性脱髄から白質および灰白質の壊死性損傷まで多岐にわたります。NMOの炎症性病変はII型病変（補体介在性脱髄）に分類されていますが、血管周囲分布が顕著である点でMSパターンII病変とは異なります。したがって、炎症のパターンはMSで見られるものとはかなり異なることが多いです。^{[ 18 ] [ 26 ]}

AQP4-IgGレベルはNMOSDの疾患活動性と大まかに相関しており、一般的に再発前に上昇し、寛解中に低下し、レベルが高いほど疾患の症状が重篤になる傾向がある。^{[ 1 ]}

NMO- IgG陰性症例についてはあまり理解されていない。これらの症例ではアストロサイトが温存されているようだ。^{[ 27 ]}

NMOで2番目に多い自己抗体はMOG-IgGで、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）を標的としています。MOGはオリゴデンドロサイトの表面とミエリン鞘の最外表面に存在する膜貫通型糖タンパク質です。 ^{[ 1 ]}その機能は完全には解明されていません。^{[ 1 ]} MOG-IgGは中枢神経系（CNS）の外で産生されますが、MOGはCNSにのみ存在し（血液脳関門によって両者は隔てられています）、脳脊髄液を介してリンパ節に排出されたMOGが自己免疫反応を引き起こすという仮説が立てられています。^{[ 1 ]}

MOG-IgG陽性NMOSD脳病変は、顕微鏡下で観察すると、オリゴデンドロサイトと軸索が温存された脱髄、炎症細胞の存在、IgGおよび補体の沈着が認められる。^{[ 1 ]} MOG-IgGレベルは疾患の重症度と大まかに相関しており、活動期にはレベルが高く、レベルが高いほど疾患の症状が重篤になる。^{[ 1 ]}

MOGに対する抗体は、MSなどの類似疾患ではほとんど存在しないと考えられています。^{[ 28 ]}したがって、抗MOG疾患はAQP4-IgG陰性NMOSDに分類されると言えます。 ^{[ 29 ]}

抗AQP4疾患とともに、抗MOG疾患はNMOスペクトラムのより広い部分を形成します。NMO症例は、これら2つの主要な自己抗体のいずれかの有無に応じて4つのクラスに分類されます。^{[ 30 ]}

これらのグループに分類されるさまざまな疾患では、臨床経過と治療への反応が異なり、NMO-Ab(−)/MOG-Ab(−) グループの患者では予後が良好で、 NMO-Ab(+)/MOG-Ab(+) グループの患者では予後が不良であることが示されています。 ^{[ 30 ]} MOG関連NMOは、円錐部病変によって放射線学的に識別できます。ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質抗体陽性患者は、脊髄磁気共鳴画像で円錐部病変が見られる可能性が高かった。^{[ 31 ]}

NMO- IgG検査の開発後、NMOを構成する疾患の範囲が拡大した。現在、その範囲は以下の疾患から構成されていると考えられている。

• 上記の診断基準に基づく標準的なNMO
• 縦方向に広範囲に及ぶ脊髄炎の単発性または再発性発作、および両側同時性または再発性視神経炎などのNMOの限定的な形態
• アジア型視神経脊髄型多発性硬化症（OSMS）、またはAQP4陽性OSMS。この病型はMSと同様の脳病変を呈することがあるが^{[ 40 ]} 、中枢神経系の炎症性脱髄疾患のAQP4陰性型（視神経脊髄型MSと呼ばれることもある）と混同してはならない。
• 全身性自己免疫疾患に伴う縦方向に広範囲に及ぶ脊髄炎または視神経炎
• 視神経炎または脊髄炎は、視床下部、脳室周囲核、脳幹などの特定の脳領域の病変に関連している^{[ 41 ]。}
• NMO -IgG陰性NMO：AQP4抗体陰性NMOは診断上の課題となる。^{[ 42 ] [ 43 ]}一部の症例は抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）自己抗体に関連している可能性がある。^{[ 29 ]}

AQP4抗体陰性のNMOは鑑別診断に問題があります。オリゴクローナルバンドの挙動は、より正確な診断を確立するのに役立ちます。NMOのオリゴクローナルバンドはまれで、発作後に消失する傾向がありますが、MSではほぼ常に存在し、持続します。^{[ 44 ]}鑑別診断では、まれではありますが、MSで縦方向の病変が存在する可能性があることに注意することが重要です。^{[ 45 ]}

診断上のもう一つの問題は、MOG -ab 中の AQP4-ab レベルが低すぎて検出できない可能性があることです。いくつかの追加のバイオマーカーが提案されています。^{[ 46 ] [ 47 ]}

NMOは、急性期の後に通常より重篤な後遺症が残る点でMSとは異なり、横断性脊髄炎として発症することはまれである。さらに、 NMOでは髄液中のオリゴクローナルバンドや脳MRI上の白質病変はまれであるが、MS患者の90%以上に見られる。^{[ 48 ]}

最近、AQP4の存在が標準的なMSとNMOを区別することが判明しましたが、MSは異質な疾患であり^{[ 49 ]}、MS症例の中にはKir4.1チャネル病^{[ 50 ]}（カリウムチャネルに対する自己免疫）であると報告されているものもあるため、NMOをMSスペクトラムの一部とみなすことは依然として可能です。さらに、NMO-AQP4(−)変異体の中には、アストロサイト障害ではなく脱髄性であるものもあります^{[ 51 ]}。

NMOにおける腫瘤性脱髄病変は一般的ではないが、インターフェロンベータで誤って治療されたいくつかの症例で出現することが報告されている。^{[ 52 ]}

また、シェーグレン症候群との重複も報告されている。^{[ 53 ]}

AQP4自己抗体の発見以来、NMOの診断基準（視神経と脊髄の炎症が再発性かつ同時に起こる）を満たさないNMO様症状の患者にも出現することが分かっている。^{[ 54 ]}

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）という用語は、非AQP4バイオマーカーに関連する症例を組み込むことができるように設計されている。^{[ 33 ]}そのため、抗AQP4によるすべての臨床的変異型に加え、抗MOG関連脳脊髄炎など、関連性はないが臨床的に類似した症候群も含まれる。MOG +およびAQP4+抗体を有する症例もいくつか見つかっている。^{[ 33 ]}

これらの変異体は、標準的なNMOと同じ治療に反応すると予想されます。^{[ 55 ]}一部の著者は、これらの疾患に「自己免疫性アクアポリン4チャネル病」という名称を使用することを提案していますが、^{[ 15 ]}他の著者は、非自己免疫起源のAQP4欠損も含む、より一般的な用語「AQP4アストロサイト病」を好んでいます。^{[ 56 ]}

長期的な神経学的欠損は急性発作の累積効果であり、急性期治療の重要性を強調している。^{[ 1 ]}従来、発作はメチルプレドニゾロンIV（ソルメドロール）などの高用量静脈内コルチコステロイドの短期コース（3～5日間）で治療されてきた。^{[ 58 ]}ステロイドによる治療を早期に開始すると、急性発作後の視覚関連の転帰が改善することが示されている。^{[ 1 ] [ 59 ]}しかし、ステロイドが長期的な転帰に影響を与えるという高レベルのエビデンスはない。この治療戦略は、類似の疾患（特発性視神経炎および多発性硬化症）の治療戦略から借用されたものである。^{[ 59 ] [ 58 ]}

血漿交換療法は、コルチコステロイド投与後に発作が進行する場合に有効な治療法となり得る。^{[ 41 ]}この治療法では、患者自身の血液をポンプで抜き取り、血漿から血球を除去して溶液と混合し、その後、新しい血液混合物を再びポンプで送り込む。^{[ 57 ]}

NMOの再発を防ぐための予防的治療は一般的に行われているが、その治療の正確な期間は議論の余地がある。^{[ 60 ]}

2016年に横断性脊髄炎（LETM ）と非定型NMOで自己抗体であるグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）が発見され、自己免疫性GFAPアストロサイト障害の概念につながった。^{[ 37 ]}

研究されている他の自己抗体はフロチリンである。これは血清陰性NMOおよび一部のMS患者で発見されている。^{[ 84 ]}

最後に、研究対象となっている他のタンパク質としては、^{コネキシン}43と抗AQP1 [ ^{85 ]}があるが、2015年現在、これらのタンパク質の関与については初期報告しかない。^{[ 54 ] [ 56 ]}

AQP4 +/ MOG +群は非常に少数であり、同一人物に全く異なる2つの疾患が偶然併発したと考えられる。これらの症例が検証可能であると仮定すると、5種類のNMOが考えられる。

• NMOは自己免疫性チャネル病（AQP4抗体陽性）に由来する疾患であり、NMO症例全体の約80％を占める。
• 抗MOG関連脳脊髄炎に由来するNMO ^{[ 39 ]} – 全症例の約10%
• コネキシン43 NMO
• アクアポリン-1関連NMO ^{[ 85 ]}はパターンIII MS ^{[ 86 ]に関連している可能性がある。}
• 特発性NMOは、これまでのすべての抗体が存在しないことによって定義される。

NMOの中には、自己抗体が原因ではない症例も存在する。これらはNMOとMSの重複部分を構成する。

2019年の時点で、いくつかの統計研究では、抗体陰性NMOは3つのグループに分類でき、この分類には病原的な意味があることが示されています。^{[ 87 ]}

その後の研究では、グループの数を最大4つまで増やした。^{[ 88 ]}