インスリン類似体

速効型インスリンアナログは、皮下吸収を促進し、血糖コントロールを加速するように設計された、組換えヒトインスリンの改変型です。^{[ 5 ]}標準的なインスリン製剤では、通常のインスリンモノマーが自然に六量体に凝集し、この構造により吸収が遅延し、作用発現が長くなります。^{[ 16 ]}これらの六量体は血流に入る前に二量体、そしてモノマーに解離する必要があり、これによりグルコース調節に利用できる量が遅くなります。^{[ 17 ]}この制限に対処するため、インスリンアナログはモノマーまたは二量体構造を維持するように設計されており、吸収が速くなり、作用発現までの時間が約5～15分に短縮されます。^{[ 16 ]}インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジンは、最も広く使用されている速効型インスリンアナログです。^{[ 4 ]}これらの製剤は、1つまたは2つの位置のアミノ酸置換を除いて、ヒトインスリンと構造的に同一であり、これにより安定性と吸収特性が変化します。^{[ 16 ]}

1996年に初めて承認され、ヒューマログなどの商品名で販売されているインスリンリスプロは、B鎖のC末端にある最後のリジンとプロリン残基を反転させることで作用します。 ^{[ 18 ]}この修飾は受容体結合には影響を与えませんが、インスリン二量体と六量体の形成を阻害します。^{[ 18 ]}臨床研究では、通常のインスリンの代わりにインスリンリスプロを使用することで、低血糖の発生率を減らし、血糖コントロールを改善できることが実証されています。^{[ 17 ]}

2000 年に承認され、ノボログなどの名称で販売されているインスリン アスパルトは、インスリン リスプロと同様の効果を持ちますが、夜間低血糖のリスクは低くなっています。^{[ 16 ]}これは、B28 位のプロリンをアスパラギン酸に置き換えることによって作用します。 ^{[ 19 ]}インスリン グルリジンは、他の 2 つの速効型アナログとほぼ同じ特性を持っていますが、B3 位のアミノ酸アスパラギンがリジンに、B29 位のリジンがグルタミン酸に置き換えられている点で異なります。^{[ 20 ] [ 17 ]}これは 2004 年に承認され、アピドラという名称で販売されています。^{[ 21 ]}

これらの速効型インスリンアナログは、作用発現が速く作用持続時間が短いため、食後血糖コントロールをより正確に行えることから、現代​​の糖尿病管理において重要な役割を果たしています。^{[ 16 ]}これらのアナログは、内因性インスリン分泌を忠実に模倣することで、血糖安定性を高め、食後血糖スパイクを抑制し、低血糖イベントのリスクを最小限に抑えます。^{[ 17 ]}これらの薬物動態学的特性により、食事のタイミングを柔軟に調整する必要がある人や、強化インスリン療法を受けている人に特に有益です。^{[ 16 ]}

長時間作用型インスリンアナログは、最大 24 時間にわたって持続的な基礎インスリン供給を提供するように設計されており、^{[ 22 ]}最大 1 週間作用する超長時間作用型アナログは例外です。^{[ 12 ]}これらには、インスリン グラルギン、インスリン デテミル、インスリン デグルデク、インスリン イコデクが含まれ、これらはアミノ酸置換と脂肪酸抱合によって修飾され、皮下吸収を変化させ、作用時間を延長しています。^{[ 22 ]}長時間作用型インスリンアナログの重要な特徴は、可逆的なアルブミン結合と二量体形成であり、これによりインスリンの解離が遅くなり、より安定した薬物動態および薬力学的プロファイルが得られ、^{[ 23 ]}血糖変動と夜間低血糖が軽減されます。^{[ 22 ]}

インスリン グラルギン (100 U/mL) は、 2000 年に米国食品医薬品局(FDA) によって初めて承認され、ランタスとして販売されています。注射後、亜鉛を介した六量体凝集体を形成し、インスリンの放出が遅くなります。 ^{[ 24 ] [ 25 ]} 2015 年に、より高濃度の製剤 (300 U/mL) が Toujeo として販売され、最大 36 時間の効果と夜間低血糖のリスクの低減を実現しました。^{[ 26 ]} 2005 年に Levemir として承認されたインスリン デテミルは、リジン B29 に C14 脂肪酸修飾が施されており、二量体六量体の形成とアルブミン結合の持続時間が長くなっています。^{[ 22 ]}インスリン デテミルは効果的ですが、最適な血糖コントロールのためには、1 日 2 回投与する必要がある場合が多くあります。^{[ 22 ] [ 23 ]}

2015年に承認され、トレシーバとして販売されているインスリンデグルデクは、最大42時間持続する超長時間作用型インスリンです。^{[ 27 ]}マルチヘキサマー形成とアルブミン結合を利用して、個人内変動が少なく、投与の柔軟性が高い安定したインスリン放出を実現します。^{[ 27 ]}インスリングラルギンやデテミルと比較して、デグルデクは夜間低血糖のリスクが低く、血糖コントロールを損なうことなく8～40時間の投与間隔を可能にします。^{[ 22 ]}これらの進歩により、より安定した血糖コントロール、低血糖エピソードの減少、患者の利便性の向上により、糖尿病管理が改善されました。^{[ 22 ]}

インスリンイコデックは、2025年現在、最新かつ最も作用時間の長いインスリンアナログです。^{[ 28 ] [ 12 ]}血漿半減期は8日以上で、週1回のインスリン投与となります。^{[ 12 ]} 2024年に承認され、ノボノルディスク社からAwiqliとして販売されています。^{[ 28 ]}インスリンイコデックは、ジスルフィド結合で連結された2つのペプチド鎖から構成されています。C20脂肪酸ジカルボン酸を含む側鎖を有しており、アルブミンへの強力かつ可逆的な結合を促進します。^{[ 29 ]}さらに、分子安定性の向上、インスリン受容体結合の減少、クリアランスの遅延を目的として、3つのアミノ酸置換が導入されています。これらの修飾が相まって、半減期の延長に寄与しています。^{[ 29 ]}

インスリンアナログはすべて、インスリンがIGF（インスリン様成長因子）経路と相互作用するため発がん性試験を受けています^{[ 34 ]} 。IGF経路は異常な細胞増殖や腫瘍形成を促進する可能性があります^{[ 35 ]}。インスリンの構造修飾は常に、意図せずIGFシグナル伝達を増強し、意図した薬理作用に加えて有糸分裂活性を高めるリスクを伴います^{[ 36 ]} 。特にインスリングラルギンの発がん性の可能性について懸念が提起されており、その安全性を調査するための疫学研究がいくつか行われています^{[ 34 ] 。}

中性プロタミンハゲドーン（NPH）インスリン、またはイソファンインスリンは、吸収を遅らせるプロタミンを添加することでインスリン作用を延長するために1946年に開発された中間型インスリンです。 ^{[ 37 ]}作用発現は約90分で、最大24時間持続するため、1日1回または2回の投与に適しています。^{[ 38 ]} NPHインスリンは組換えヒトインスリンとして入手可能で、基礎血糖値と食後血糖値の同時コントロールのために、速効型インスリンと混合されることもあります。^{[ 15 ]}

1980年代には、多くの人が中間型インスリン、特に豚および牛由来のNPH製剤への移行時に困難を経験しました。^{[ 39 ]}これらの問題は、吸収のばらつきと血糖コントロールの不安定さに起因していました。^{[ 39 ]}これに対応して、より安定した予測可能な吸収プロファイルを提供する基礎インスリンアナログが開発され、^{[ 40 ] [ 41 ]}臨床効果と血糖管理の改善につながりました。^{[ 39 ] [ 40 ]}

豚インスリンや牛インスリンなどの動物インスリンは、生合成ヒトインスリン（ヒトインスリンrDNA）が利用可能になる前に動物の膵臓から抽出された、臨床で最初に使用されたインスリンでした。^{[ 10 ] [ 42 ]}豚インスリンはヒトインスリンと1つのアミノ酸が異なり、牛インスリンには3つのバリエーションがありますが、^{[ 43 ]}どちらもヒトインスリン受容体で同様の活性を示します。^{[ 43 ] [ 44 ]}生合成インスリンが導入される前は、日本ではサメ由来のインスリンが一般的に使用されており、特定の魚インスリンもヒトに有効であることがわかりました。^{[ 45 ]}

非ヒトインスリンは広く使用されていましたが、インスリン製剤中の不純物や保存料が主な原因でアレルギー反応を引き起こすことがありました。^{[ 43 ]}中和しない抗体の形成はまれでしたが、一部の患者ではインスリンの有効性に影響を与える免疫反応が見られました。^{[ 43 ]}生合成ヒトインスリンの開発によりこれらの問題が大幅に軽減され、広く普及し、臨床現場で動物由来インスリンに取って代わりました。^{[ 10 ]}

2025年現在、市販されているバイオシミラーインスリンは3種類あります。インスリン グラルギン-yfgn、インスリン グラルギン-aglr、インスリン アスパルト-szjjです。インスリン グラルギン-yfgnはSemgleeという名前で販売されており、2021年7月にFDAの承認を受けましたが、開発はそれ以前に始まっていました。^{[ 57 ]}承認はMylanに与えられましたが、 Mylanは2020年に別の会社と合併してViatrisになりまし^{た。[ 58 ] 2}番目に承認されたバイオシミラーインスリンであるインスリン グラルギン-aglrは、2021年12月にFDAによって承認され、LillyによってRezvoglarという名前で製造されています。^{[ 59 ] 2025年2月、FDAは初の速効型バイオシミラーインスリンである}インスリン アスパルト szjjを承認しました。これはViatrisによって製造され、Merilogという名前で販売されています。^{[ 60 ]}

注目すべきは、リリー社がLyumjevとして販売しているインスリンリスプロ-aabcという名称はバイオシミラーの名称と似ているものの、バイオシミラーインスリンではないということである。インスリンリスプロ-aabcは、単にインスリンリスプロの速効型製剤である。^{[ 61 ]}

インスリン療法の開発は、動物由来のインスリンから始まり、20 世紀初頭から大きく進歩しました。^{[ 10 ]} 1922 年、フレデリック・バンティングとチャールズ・ベストは、ウシインスリン抽出物を初めてヒトの治療に用いることに成功しました。^{[ 67 ]}この画期的な出来事により、1923 年にイーライ・リリー社によってウシインスリンの商業生産が開始されました。^{[ 10 ]}同年、ハンス・クリスチャン・ハーゲドーンはデンマークにノルディスク・インスリン研究所を設立し、後にノボ・ノルディスクとなりました。^{[ 68 ]} 1926 年、ノルディスクは非営利団体としてインスリンを生産するためのデンマークの認可を受けました。^{[ 69 ]} 1936 年、カナダの研究者である D.M. スコットと A.M. フィッシャーは亜鉛インスリン混合物を開発し、^{[ 70 ]}ノボにライセンス供与されました。この間、ハゲドーンはインスリンにプロタミンを加えることで作用時間を延長できることを発見し^{[ 10 ] [ 71 ]}、1946年に中性プロタミンハゲドーン（NPH）インスリンの開発につながった^{[ 71 ]。NPH}インスリンは1950年にノルディスク社によって販売された。1953年までに、ノボ社はブタおよびウシインスリンに亜鉛を加えることで、より長時間作用型のレンテインスリンも開発した^{[ 72 ] 。}

インスリン製造における大きな進歩は、1978年にジェネンテックが、大腸菌と組換えDNA技術を用いて組換えヒトインスリンの生合成を開発したことで起こりました。^{[ 73 ]}これにより、ヒトの膵臓で産生されるインスリンと同一のインスリンを生産することが可能になりました。^{[ 73 ]} 1981年、ノボノルディスクは、化学的および酵素的にブタインスリンをヒトインスリンに変換しました。^{[ 74 ]}ジェネンテックがイーライリリーと共同で製造した合成ヒトインスリンは、1982年に米国食品医薬品局によって承認されました。^{[ 75 ]}リリーの生合成組換えインスリンは、ヒューマリンというブランド名で1983年に発売されました。1985年、アクセル・ウルリッヒはヒトインスリン受容体の配列を決定し、インスリンの生物学的メカニズムの理解をさらに深めました。^{[ 76 ]} 1988年までに、ノボノルディスクは合成組換えヒトインスリンを製造し、インスリンの入手可能性と安定性をさらに向上させました。^{[ 10 ]}

インスリンアナログの開発は、イーライリリー社が開発した速効型インスリンアナログであるヒューマログ（インスリンリスプロ）から始まり、1996年にFDAの承認を受けました。^{[ 10 ]}ヒューマログは、通常のインスリンよりも吸収が速く、食事のタイミングや食後血糖コントロールの柔軟性が向上するように設計されていました。^{[ 18 ]} 2000年には、ランタス（インスリングラルギン）がFDAと欧州医薬品庁（EMA）の承認を受けました。^{[ 77 ]}ランタスは、通常24時間まで持続する、1日を通して安定した基礎インスリンレベルを提供するように設計された長時間作用型インスリンアナログであり、1日に複数回の注射の必要性を減らします。^{[ 24 ] [ 25 ]} 2004年には、別の速効型インスリンアナログであるアピドラ（インスリングルリジン）が、食後血糖コントロールを改善するためにサノフィ・アベンティス社によって承認されました。^{[ 21 ]}

2005年、ノボノルディスク社が開発したレベミル（インスリンデテミル）が臨床使用の承認を受けた。^{[ 22 ] [ 78 ]}レベミルはランタスに似た長時間作用型インスリンアナログだが、作用持続時間はやや短い。^{[ 5 ]}従来のインスリンと比較して、低血糖のリスクを低減しながら安定した基礎インスリン供給を提供する。^{[ 22 ]}

2025年現在、多くの企業が新しいインスリン類似体の研究と製造を行っています。これらのインスリンは通常、超短時間作用型または超長時間作用型として設計されています。^{[ 79 ]}超長時間作用型インスリン類似体であるインスリンデグルデクは、ノボノルディスク社によって開発され、2015年にFDAによって承認されました。^{[ 22 ]}インスリンデグルデクは作用時間が長く、最大42時間持続するため、投与スケジュールの柔軟性が高まります。^{[ 22 ]}

2024 年 3 月、インスリン イコデックはカナダで医療用として承認されました。^{[ 28 ]}同月、欧州医薬品庁 (EMA) のヒト用医薬品委員会 (CHMP) は、インスリン イコデックが販売されている Awiqli の販売承認を推奨する肯定的な意見を発表しました。^{[ 80 ]} CHMP の推奨を受けて、インスリン イコデックは 2024 年 5 月に欧州連合で医療用として承認されました。^{[ 81 ]}インスリン イコデックの血漿半減期は 8 日以上です^{[ 12 ]} (以前の最も作用時間の長いインスリン アナログであるインスリン デグルデクの 25 時間と比較)、週 1 回の基礎インスリンとなっています。^{[ 12 ]}

1996年以降、7つの新規インスリンアナログが承認されました。3つの速効型アナログと4つの長時間作用型アナログが製造され、1つの速効型リスプロ改変体が製造されました。^{[ 61 ]} 2021年以降、3つのインスリンバイオシミラーが承認され、そのうち2つは長時間作用型^{[ 59 ]}、1つは速効型です。^{[ 60 ]}

• 1996年：元々イーライリリー社が製造していたインスリンリスプロが承認された。 ^{[ 10 ]}
• 2000年：ノボノルディスク社が開発したインスリンアスパルトが承認される。 ^{[ 30 ]}
• 2000年：サノフィ・アベンティス社が開発したインスリン・グラルギンが承認される。 ^{[ 77 ]}
• 2004年：同じくサノフィ・アベンティス社が開発したインスリングルリジンが承認された。^{[ 21 ]}
• 2005年：ノボノルディスク社が開発したインスリンデテミルが承認される。 ^{[ 101 ] [ 78 ]}
• 2015年：ノボノルディスク社が開発したインスリンデグルデクが承認される。^{[ 22 ]}
• 2020年：イーライリリー社が開発した、より速効性のあるインスリンリスプロ製剤であるインスリンリスプロ-aabcが承認された。 ^{[ 61 ]}
• 2021年：Viatris社が製造する、承認された最初のインスリンバイオシミラーであるインスリングラルギン-yfgnが承認された。 ^{[ 57 ]}
• 2021年：イーライリリー社が製造するバイオシミラーであるインスリングラルギン-aglrが承認された。 ^{[ 59 ]}
• 2024年：ノボノルディスク社が開発した最新の市販インスリンアナログであるインスリンイコデックが承認される。 ^{[ 80 ]}
• 2025年：ビアトリス社が開発した初の速効型バイオシミラーであるインスリンアスパルト-szjjが承認される。 ^{[ 60 ]}

糖尿病治療の改善を目指し、多くの実験的なインスリン類似体が開発されている。これには、新しい注射剤や経口剤が含まれる。経口インスリンは、注射を回避し、自然なインスリン分泌により近い形で作用させる方法として研究されている。

• バイオコン社が開発中のインスリントレゴピル^{[ 83 ]}
• リリー社製のインスリンエフシトラアルファ^{[ 89 ]}
• ORMD-0801は、Oramed社が製造した経口アナログである^{[ 85 ]。}
• ノボノルディスク社が研究しているグルコース感受性インスリンNNC2215 ^{[ 92 ]}
• OI338とOI320は、ノボノルディスク社製の2つの基礎経口アナログである^{[ 100 ]}
• LAPSインスリン115は、韓美薬品が研究している超長鎖アナログである^{[ 99 ]}

国際的なコクラン共同計画が2007年に実施し、2020年に更新したメタアナリシスでは、多数のランダム化比較試験をレビューした結果、グラルギンおよびデテミルインスリンによる治療は、NPHインスリンと比較して低血糖の症例が少ないことがわかった。さらに、デテミルによる治療は、重症低血糖の頻度の減少と関連していた。しかし、このレビューでは、低血糖およびヘモグロビンA1c目標値の使用など、これらの知見の日常的な臨床診療への一般化可能性に影響を与える可能性のある限界も認めている。

2007年、ドイツの医療分野における品質と費用対効果研究所（IQWiG）の報告書は、1型糖尿病の成人患者の治療において、速効型インスリンアナログが合成ヒトインスリンよりも優れていることを裏付ける十分な証拠はないと結論付けた。 ^{[ 103 ]}レビューされた研究の多くは、統計的に信頼できる結果を得るには規模が小さすぎると批判され、特に、盲検化されていない研究はなかった。^{[ 103 ]}