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 インスリンのバイアル | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ヒューマリン、ノボリン、インスマン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682611 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 皮下、静脈内、筋肉内、吸入 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 |
| モル質量 | 5 807 .63 グラムモル−1 |
| 密度 | 1.09 g/cm3 [ 4] |
| 融点 | 233℃（451℉）[5] |
医薬品としてのインスリンは、高血糖の治療に使用されるタンパク質ホルモンであるインスリンのあらゆる医薬品製剤である。 [ 6 ]このような病状には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、および糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖状態などの糖尿病の合併症が含まれる。 [6] インスリンは、ブドウ糖とともに高カリウム血症（高血中カリウム濃度）の治療にも使用される。 [7]通常は皮下注射で投与されるが、一部の形態は静脈または筋肉内注射で使用されることもある。[6]インスリンには様々な種類があり、様々な時間枠に適している。これらの種類はすべて広義のインスリンと呼ばれることが多いが、より正確な意味では、インスリンは天然に存在する分子と同一であるのに対し、インスリン類似体は作用時間を変更できるわずかに異なる分子を持っている。インスリンは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[8] 2022年には、処方箋の数が200万件を超え、米国で192番目に多く処方される薬となった。[9] [10]
インスリンは豚や牛の膵臓から作ることができます。 [11]ヒト用インスリンは豚用インスリンを改良するか、主に大腸菌やサッカロミセス・セレビシエを使った組み換え技術[11]によって作ることができます。[12 ] インスリンには、短時間作用型（レギュラーインスリンなど）、中間作用型（中性プロタミンハゲドン（NPH）インスリンなど）、長時間作用型（インスリングラルギンなど）の3つの主なタイプがあります。[11]
医療用途
インスリンは、糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧性高血糖状態などの急性合併症を含む多くの疾患の治療に使用されます。また、高血中カリウム濃度の治療にもブドウ糖と一緒に使用されます。妊娠中の使用は胎児にとって比較的安全です。[6]インスリンはかつてインスリンショック療法と呼ばれる精神科治療に使用されていました。[13]
副作用
副作用には、低血糖（血糖値が低い状態）、低カリウム血症（血中カリウム濃度が低い状態）、アレルギー反応などがあります。[6]インスリンアレルギーは約2%の人が罹患していますが、そのほとんどはインスリン自体によるものではなく、亜鉛、プロタミン、メタクレゾールなどインスリンに添加されている防腐剤によるものです。ほとんどの反応はI型過敏症反応で、アナフィラキシーを引き起こすことはまれです。インスリンアレルギーの疑いは、皮膚プリックテスト、パッチテスト、場合によっては皮膚生検によって確認できます。インスリン過敏症反応に対する第一選択療法には、抗ヒスタミン薬による対症療法があります。その後、影響を受けた人は、反応している特定の物質を含まない製剤に切り替えるか、脱感作を受けます。[14]
皮膚への副作用
その他の副作用としては、注射部位の痛みや皮膚の変化などが挙げられます。部位を変えずに皮下注射を繰り返すと、脂肪肥大やアミロイドーマが発生し、皮膚の下に硬い触知可能な結節として現れます。[15]
早期の日常使用による影響
2 型糖尿病などの疾患の長期管理のためにインスリン療法を早期に開始することは、インスリンの使用に特有の利点があることを示唆しているが、インスリン療法では、用量を徐々に増やす必要があり、レジメンが複雑になるだけでなく、重度の低血糖を発症する可能性があるため、多くの人々とその医師は、疾患管理の早期段階でインスリン療法を開始することを躊躇しています。[16]健康行動に関連する多くの障害も、2 型糖尿病患者がインスリン治療を開始または強化するのを妨げています。これには、モチベーションの欠如、治療に関する知識や経験の欠如、インスリン療法を開始する前に長期間にわたって高血糖負荷を引き起こす時間的制約が含まれます。これが、2 型糖尿病に対するインスリンの長期にわたる早期の日常的な使用に関連する副作用を管理することが、治療上および行動上の課題であることが判明する可能性がある理由です。[17]
原則
インスリンは膵臓で生成される内因性 ホルモンである。[20] インスリンタンパク質は進化の過程で高度に保存されており、哺乳類と無脊椎動物の両方に存在している。インスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達経路（IIS）は、線虫（例： C.エレガンス）、ハエ（キイロショウジョウバエ）、マウス（Mus musculus ）などの種で広範に研究されてきた。その作用機序は種を超えて非常に類似している。[21]
1型糖尿病と2型糖尿病は、程度の差はあるものの、膵臓機能の低下を特徴とします。[20]糖尿病に罹患している人は糖尿病患者と呼ばれます。多くの糖尿病患者は、血糖値を安全な目標範囲内に保つために、外因性のインスリンを必要とします。[22] [23] [24]
1916年、ニコラエ・C・パウレスク（1869–1931）は、糖尿病の犬を正常化する水性膵臓抽出物の開発に成功しました。1921年、彼はパリ生物学会で、糖尿病の犬に対する膵臓抽出物の有効な効果を中心に4本の論文を発表しました。パウレスクによる「食物の消化における膵臓の役割に関する研究」は、1921年8月にベルギーのリエージュにある国際生理学アーカイブで発表されました。当初、臨床使用のためのインスリンを得る唯一の方法は、他の生物の膵臓から抽出することだけでした。動物の腺は、食肉加工産業の廃棄物として入手できました。インスリンは主に牛（イーライリリー社）と豚（ノルディスクインスリン研究所）から得られました。精製インスリン8オンスの製造には、2トンもの豚の部位が必要でした。[25] [26] [27]これらの供給源からのインスリンは、ヒトインスリンと非常に類似しているため（牛インスリンでは3つのアミノ酸の違い、豚インスリンでは1つのアミノ酸の違い）、ヒトに有効である。[27]当初、調製の純度が低いため、非インスリン物質の存在に対するアレルギー反応が発生した。純度は1920年代から着実に向上し、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）法のおかげで、1970年代半ばまでに最終的に99％の純度に達した。合成「ヒト」インスリン品種に対してさえ、軽度のアレルギー反応が時々発生する。[27]
1982 年以降、遺伝子工学技術による組み換え DNA技術を用いて、臨床使用向けに生合成「ヒト」インスリンが製造されるようになりました。ジェネンテック社は、最初のそのようなインスリンであるヒューマリンの製造に使用された技術を開発しましたが、自社では製品を商業的に販売しませんでした。イーライリリー社は1982 年にヒューマリンを販売しました。 [28]ヒューマリンは、実際のヒト DNA を宿主細胞 (この場合は大腸菌) に挿入する、現代の遺伝子工学技術を使用して製造された最初の医薬品でした。その後、宿主細胞は正常に成長および増殖し、挿入されたヒト DNA により、合成バージョンのヒトインスリンを生成します。製造業者は、これにより多くの不純物の存在が低減されると主張しています。ただし、このようなインスリンから製造された臨床製剤は、いくつかの重要な点で内因性ヒトインスリンとは異なります。たとえば、近年、それ自体が全身的影響を及ぼすことが示された C ペプチドが存在しないことです。ノボ ノルディスク社も、酵母プロセスを使用して独自に遺伝子組み換えインスリンを開発しました。[29] [30]
国際糖尿病連合が2002年に加盟国におけるインスリンの入手と入手性について実施した調査によると、現在世界で販売されているインスリンの約70%は、組み換え型の生合成「ヒト」インスリンです。[31]現在臨床的に使用されているインスリンの大部分はこのように製造されていますが、臨床経験から、これらのインスリンがアレルギー反応を引き起こす可能性が低いかどうかについては矛盾した証拠が示されています。副作用が報告されており、これには、低血糖、けいれん、記憶喪失、集中力の低下により患者が昏睡に陥る可能性があるという警告サインの消失が含まれます。[32]しかし、国際糖尿病連合の2005年の立場表明では、「ある種類のインスリンを他の種類のインスリンよりも好むという圧倒的な証拠はない」と明確に述べており、「[現代の高度に精製された]動物インスリンは、依然として完全に受け入れられる代替品です。」[33]
2006 年 1 月以降、米国および一部の国で流通しているインスリンはすべて合成「ヒト」インスリンまたはその類似体です。米国で使用するために牛または豚由来のインスリンを入手するには、特別な FDA 輸入手続きが必要ですが、[34]リリー社が 2005 年以前に製造した豚インスリンの在庫が残っている可能性があり、豚レンテ インスリンは米国で Vetsulin(SM) というブランド名で販売され、糖尿病のペットの治療における獣医学的用途で販売されています。[35]
基礎インスリン
1 型糖尿病では、インスリン産生が極めて低いため、体は外因性インスリンを必要とする。2 型糖尿病患者、特にヘモグロビン A1c値が非常に高い人では、体が産生されるインスリンのレベルに鈍感になっているため、ベースライン レートのインスリンも必要になることがある。基礎インスリンは、食事の間だけでなく夜間にも体の血糖値を調節する。この基礎インスリン作用率は、通常、中間作用型インスリン (NPH など) または長時間作用型インスリン アナログの使用によって達成される。1 型糖尿病患者では、インスリン ポンプを使用した速効型インスリンの持続注入によって達成されることもある。1 日のインスリン必要量の約半分が基礎インスリンとして投与され、通常は 1 日 1 回夜間に投与される。[36]
食事中のインスリン
炭水化物やブドウ糖を含む食物を摂取すると、インスリンが食物の代謝を調節する。食事時インスリンは食事前インスリンまたはボーラスインスリンとも呼ばれ、食事後に起こる血糖値の急上昇を調節するために食事前にボーラス投与するインスリンとして設計されている。食事時インスリンの投与量は固定されている場合もあれば、患者が現在の血糖値、予定されている炭水化物摂取量、またはその両方を使用して計算する場合もある。この計算は、インスリンポンプを使用している患者の場合は、インスリンポンプによって実行される場合もある。このように計算された投与量で構成されるインスリン療法は、強化インスリン療法と見なされる。[37]食事時インスリンは通常、食事の15～30分前までに、速効性インスリンまたはレギュラーインスリンを使用して投与される。一部の患者では、NPH（持続性）インスリンと速効性/レギュラーインスリンの両方を含む複合インスリンが使用され、基礎インスリンと食事時インスリンの両方が提供される場合がある。[36]
治療の課題
糖尿病の臨床治療としてインスリンを使用する際には、いくつかの課題がある。[38]
- 投与方法。
- 「適切な」投与量とタイミングを選択します。インスリン 1 単位が処理する炭水化物の量は、個人によっても 1 日を通しても大きく異なりますが、1 IE あたり 7 ～ 20 グラムが一般的です。
- 適切なインスリン製剤を選択する（通常は「作用発現の速さと作用持続時間」に基づいて）。
- 食事の摂取タイミング、量、種類に合わせて投与量とタイミングを調整します。
- 実施する運動に合わせて投与量とタイミングを調整します。
- 病気によるストレスの増加など、他の状況に合わせて投与量、種類、タイミングを調整します。
- 皮下投与による血流への吸収のばらつき
- この投与量は、インスリンとC ペプチドの組み合わせが門脈に徐々に直接放出されるのではなく、インスリンのみの皮下ボーラス投与が投与される点で非生理学的です。
- 炭水化物を摂取したり、血糖値が高いときに注射するのは、単に面倒なだけです。
- 間違えた場合（インスリンが多すぎるなど）は危険です。
種類
医療用インスリン製剤は、決してインスリンを水に溶かしただけのものではありません。臨床用インスリンは、インスリンと防腐剤を含む他の物質の混合物です。これらは、タンパク質が急速に腐敗したり変性したりするのを防ぎ、インスリンの吸収を遅らせ、溶液のpHを調整して注射部位での反応を減らすなど、さまざまな働きをします。[39]
ヒトインスリン分子のわずかな変化はインスリン類似体（専門的には「インスリン受容体リガンド」）と呼ばれ、厳密にはインスリンではなく、ホルモンのグルコース管理機能を保持している類似体であるため、このように呼ばれています。これらは、皮下注射されたインスリン本体では現在不可能な吸収および活性特性を備えています。これらは、実際のベータ細胞インスリンを模倣しようとして急速に吸収されるか（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジンなど）、またはインスリン作用が「ピーク」に続いて多かれ少なかれ急速に低下するのではなく、注射後に着実に吸収されます（インスリンデテミルおよびインスリングラルギンなど）。これらすべてにおいて、人体におけるインスリンのグルコース降下作用は保持されます。しかし、2005年にコクラン共同体によって行われたもの[ 40] 、 2007年に発表されたドイツの医療部門の品質と費用対効果研究所[IQWiG] [41] 、同じく2007年に発表されたカナダ医薬品技術庁（CADTH）[42]を含む多くのメタアナリシスでは、臨床使用におけるインスリンアナログのより従来のインスリンタイプに対する明確な利点は示されていません。[41] [42]
一般的に使用されているインスリンの種類は以下のとおりです。[20]
即効性（即効性）
インスリンアナログであるアスパルト、リスプロ、グルリジンが含まれる。これらは5～15分以内に作用し始め、3～4時間作用する。ほとんどのインスリンはヘキサマーを形成し、活性型として血液中に入るのが遅れる。これらのアナログインスリンはヘキサマーを形成しないが、通常のインスリン活性を有する。より新しい品種は現在、米国で規制当局の承認を待っている。これらは急速に作用するように設計されているが、通常のヒトインスリンと同じ遺伝子構造を保持している。[43] [44]
短時間作用型
レギュラーインスリンは30分以内に効き始め、約5～8時間持続します。[45]
中間作用型
NPHインスリン は1～3時間で効き始め、16～24時間効果が持続します。[46]
長時間作用型
類似薬であるグラルギンU100とデテミルが含まれており、それぞれ1～2時間以内に作用し始め、大きなピークや低下もなく約24時間効果が持続しますが、個人差があります。[47] [48]
超長時間作用型
類似薬であるインスリングラルギンU300とデグルデクが含まれており、30～90分以内に作用し始め、24時間以上効果が持続します。[19]
インスリン配合剤
速効型または短時間作用型インスリンと長時間作用型インスリン（通常はNPHインスリン）の組み合わせが含まれます。この組み合わせ製品は、短時間作用型インスリン（速効型の場合は5～15分、短時間作用型の場合は30分）で効果を発揮し始め、16～24時間活性が持続します。混合インスリンの比率が異なるいくつかのバリエーションがあります（例：ノボログミックス70/30には、70％のアスパルトプロタミン（NPHに類似）と30％のアスパルトが含まれています）。[49]
投与方法
多くの薬とは異なり、インスリンは現時点では経口摂取できません。消化管に取り込まれる他のほぼすべてのタンパク質と同様に、インスリンは断片（単一のアミノ酸成分）に分解され、すべての活性が失われます。インスリンを消化管から保護し、錠剤で投与できるようにする方法についての研究がいくつか行われてきました。これまでのところ、これは完全に実験的です。[50]
皮下
インスリンは通常、針付きの使い捨て注射器、インスリンポンプ、または針付きの繰り返し使用可能なインスリンペンによる皮下注射として摂取されます。インスリン注射による皮膚の繰り返し穿刺を減らしたい人は、注射器と併せて注射ポートを使用することが多いです。 [51]
インスリンの皮下注射は、半減期、作用発現、作用持続時間など、使用される製剤のさまざまな特性を考慮しながら、インスリン分泌の自然な生理学的サイクルを模倣するように設計されている。多くの人は、1日の注射量を減らすために、速効型または短時間作用型インスリン製剤と、中時間型または長時間作用型インスリン製剤の両方を使用している。一部の人では、インスリン注射は、GLP-1受容体作動薬などの他の注射療法と組み合わせられることがある。効果的なインスリン療法を確実に行うには、注射部位の洗浄と注射技術が必要である。[36]
インスリンポンプ
インスリン ポンプは、一部の人にとっては合理的な解決策です。 患者にとっての利点は、バックグラウンドまたは基礎インスリン投与量をより適切に制御できること、単位の分数で計算されたボーラス投与量、およびボーラス注入投与量の決定に役立つポンプ内の計算機です。 欠点は、コスト、低血糖および高血糖エピソードの可能性、カテーテルの問題、および現在の血糖値に基づいてインスリン投与を制御する「クローズド ループ」手段がないことです。[引用が必要]
インスリンポンプは、一時的に埋め込まれたカテーテルまたはカニューレに取り付けられた「電気注射器」のようなものです。従来の（またはジェット）注射では適切な血糖コントロールができない人でも、適切なポンプを使用することでコントロールすることができます。[52]
留置カテーテルは感染症や潰瘍のリスクがあり、また人によっては注入セットが原因で脂肪異栄養症を発症することもあります。これらのリスクは注入部位を清潔に保つことで最小限に抑えることができます。インスリンポンプを正しく使用するには注意と努力が必要です。[52]
投与量とタイミング
投与単位
インスリンの1国際単位(1 IU) は、34.7 μgの純粋な結晶インスリンの「生物学的当量」として定義されます。[引用が必要]
インスリンの単位の最初の定義は、ウサギに低血糖を引き起こすのに必要な量でした。これは、1922年にトロント大学のジェームズ・コリップによって設定されました。もちろん、これはウサギのサイズと食事に依存していました。インスリンの単位は、トロント大学のインスリン委員会によって設定されました。[53]この単位は最終的に、古いUSPインスリン単位に進化し、インスリンの1単位（U）は、空腹時のウサギの血糖濃度を45 mg / d L（2.5 m mol / L）に下げるために必要なインスリンの量と等しく設定されました。インスリンの化学構造と質量が判明すると、インスリンの単位は、USP単位を得るために必要な純粋な結晶インスリンの質量によって定義されました。[要出典]
インスリン療法で使用される測定単位は、メートル法の現代形である国際単位系（略称SI）の一部ではありません。代わりに、WHO生物学的標準化専門委員会によって薬理学的国際単位（IU）が定義されています。[54]
潜在的な合併症
外部インスリンを必要とする人にとっての中心的な問題は、適切なインスリン投与量と適切なタイミングを選択することです。
非糖尿病患者と同様に、血糖値の生理的調節が最善である。食後の血糖値の上昇は、膵臓からのインスリンの速やかな放出を刺激する。インスリン値の上昇は細胞におけるブドウ糖の吸収と貯蔵を引き起こし、グリコーゲンからブドウ糖への変換を減少させ、血糖値の低下をもたらし、インスリン放出を減少させる。その結果、食後に血糖値はいくらか上昇し、1時間ほどで通常の「空腹時」レベルに戻る。合成ヒトインスリンやインスリン類似体による最良の糖尿病治療でさえ、投与方法にかかわらず、非糖尿病患者の正常なブドウ糖制御には程遠い。[55]
問題を複雑にしているのは、摂取した食品の成分（グリセミック指数を参照）が腸管吸収率に影響することです。一部の食品のグルコースは、他の食品の同じ量のグルコースよりも速く（または遅く）吸収されます。さらに、脂肪とタンパク質は、同時に摂取した炭水化物からのグルコースの吸収を遅らせます。また、運動は他のすべての要因が同じであっても、インスリンの必要性を減らします。これは、運動中の筋肉がインスリンの助けを借りずにグルコースを取り込む能力を持っているためです。[56]
複雑で相互作用する要因があるため、特定の食事を「カバー」して食後 1 ～ 2 時間以内に適切な血糖値に達するには、どのくらいの量のインスリン (およびどのタイプ) が必要かを確実に知ることは、原理的に不可能です。糖尿病でない人のベータ細胞は、継続的な血糖値モニタリングとインスリン放出によって、日常的かつ自動的にこれを管理します。糖尿病患者によるこのような決定はすべて、経験と訓練 (つまり、医師、PA、または場所によっては糖尿病専門教育者の指示) に基づいて、さらに、その人の個人的な経験に基づいて行う必要があります。しかし、これは簡単なことではなく、習慣やルーチンで行ってはなりません。ただし、ある程度注意すれば、臨床診療でかなりうまく行うことができます。たとえば、糖尿病患者の中には、スキムミルクを飲んだ後に、他の何らかの形で同量の脂肪、タンパク質、炭水化物、および水分を摂取した後よりも多くのインスリンを必要とする人がいます。スキムミルクに対する彼らの特定の反応は、糖尿病の他の人々とは異なりますが、同じ量の全乳は、その人でさえさらに異なる反応を引き起こす可能性があります。全乳にはかなりの脂肪が含まれていますが、脱脂乳には脂肪がはるかに少ないです。糖尿病患者全員、特にインスリンを服用している人にとっては、常にバランスを取る必要があります。[要出典]
インスリン依存型糖尿病の患者は、通常、ある程度のベースレベルのインスリン（基礎インスリン）と、食事をカバーするための速効型インスリン（食事時インスリンまたは食事インスリンとも呼ばれるボーラス）を必要とします。基礎速度とボーラス速度の維持は、インスリン依存型糖尿病の患者が毎日管理しなければならない継続的なバランス調整です。これは通常、定期的な血液検査によって達成されますが、現在では持続血糖値検査装置（持続血糖モニターまたは CGM）が利用可能になりつつあり、広く使用されるようになれば、このバランス調整を改善するのに役立つ可能性があります。[引用が必要]
戦略
持効型インスリンは、一日の中で変化する膵臓によるインスリンの基礎分泌量を近似するために使用されます。[57] NPH/イソファン、レンテ、ウルトラレンテ、グラルギン、デテミルがこの目的に使用できます。NPHの利点は、コストが低いこと、短時間作用型インスリンと混合できるため注射の回数が最小限で済むこと、NPHの作用が投与後4～6時間でピークに達するため、就寝前に投与して夜明けとともに上昇する血糖値のバランスをとるとともに、朝の投与量を少なくして午後の基礎必要量の低下を補い、午後の投与で夕方の必要量をカバーできることです。就寝時のNPHの欠点は、ピークが夜明け直前になるように十分遅い時間（真夜中近く）に服用しないと、低血糖を引き起こす可能性があることです。グラルギンとデテミルの理論上の利点の 1 つは、1 日 1 回投与するだけでよいことですが、実際には、どちらも 24 時間持続しないことに気付く人が多くいます。毎日同じ時間に投与する限り、日中いつでも投与できます。長時間作用型インスリンのもう 1 つの利点は、インスリン療法の基礎成分 (1 日を通して最低限のインスリン レベルを提供する) を食事またはボーラス成分 (超短時間作用型インスリンによる食事時間のカバー) から切り離せることです。一方、NPH と通常のインスリンを使用する療法では、用量調整が基礎と食事の両方のカバーに影響するという欠点があります。グラルギンとデテミルは、NPH、レンテ、ウルトラレンテよりも大幅に高価であり、他の形態のインスリンと混合することはできません。[要出典]
短時間作用型インスリンは、食事を前にして生じる内因性インスリンの急増をシミュレートするために使用されます。この目的には、レギュラーインスリン、リスプロ、アスパルト、グルリジンを使用できます。レギュラーインスリンは、最大限の効果を発揮し、低血糖の可能性を最小限に抑えるために、食事の約30分前に投与する必要があります。リスプロ、アスパルト、グルリジンは、食事の最初の一口と一緒に投与することが承認されており、食事を終えた後に投与しても効果的である可能性があります。短時間作用型インスリンは、高血糖を矯正するためにも使用されます。[58]
スライディングスケール
1934年に初めて説明された[59] 、医師が一般的にスライディングスケールインスリン（SSI）と呼ぶものは、速効性インスリンのみで、通常は食事時、時には就寝時に皮下投与されますが、[60]血糖値が閾値（例：10 mmol/L、180 mg/dL）を超えた場合のみです。[61]いわゆる「スライディングスケール」法は広く教えられていますが、厳しい批判を受けています。[62] [63] [64] [65]スライディングスケールインスリン（SSI）は、介護施設に入居している個人の長期糖尿病を管理する効果的な方法ではありません。[60] [66]スライディングスケールインスリンは、不快感を増大させ、介護時間の増加につながります。[66]
インスリン グラルギンとインスリン リスプロを使用したサンプル レジメン:
- インスリングラルギン：就寝前に20単位
妊娠中のインスリン投薬
妊娠中は、自然発生的な高血糖が起こり、妊娠糖尿病（GDM）を引き起こすことがあります。これは妊娠によくみられる合併症です。世界中の妊婦の6～20％に発症している妊娠糖尿病（GDM）は、妊娠中に発症または初めて認識されたあらゆる程度の耐糖能障害と定義されています。[67] 中性プロタミン・ハーゲドン（NPH）インスリンは、妊娠中のインスリン療法の基礎となっており、1日2～4回投与されています。GDMの女性や、血糖値を頻繁にチェックし、そのために血糖測定機器を使用しているI型糖尿病の妊婦は、リスプロやアスパルトなどの速効型インスリンアナログの持続インスリン注入を使用しています。ただし、患者にインスリンを投与するレジメンを選択するには、多くの考慮事項があります。妊婦のGDMを管理する場合、これらのガイドラインは重要であり、特定の生理学的環境、そして興味深いことに社会文化的環境によっても異なる場合があります。現在の周産期ガイドラインでは、女性の生理学的特徴と自己モニタリングの頻度を考慮して、1日のインスリン投与量を低く抑えることを推奨しています。広範なアプローチではなく、上記のようなパラメータに基づいた専門的なインスリン療法計画を使用することの重要性が強調されています。[68]
糖尿病を患っている女性は、妊娠初期にインスリン感受性が最も高くなります。低血糖を防ぐためには、血糖値を注意深くモニタリングする必要があります。低血糖は、意識障害、発作、母体へのダメージにつながる可能性があります。[69]低出生体重児は、特に 1 型糖尿病患者の場合、低血糖の結果である可能性もあります。1 型糖尿病患者は 2 型糖尿病患者よりもインスリン感受性が高いことが多く、低血糖状態に気付かない可能性が高いためです。妊娠 16 週以降、糖尿病を患っている女性はインスリン抵抗性が高まり、インスリン需要が週ごとに変動する可能性があるため、血糖値を注意深くモニタリングすることが不可欠です。インスリンの必要性は、妊娠ごとに増加する可能性があります。したがって、経産婦では、その後の妊娠で血糖コントロールの必要性が高まると予想するのが現実的です。[69]
パフォーマンス向上薬として
運動能力の向上を目的としたインスリンの使用の可能性は、 1998年に長野で開催された冬季オリンピックの頃から示唆されており、ピーター・ソンクセンが2001年7月発行のJournal of Endocrinologyで報告している。糖尿病でないアスリートがインスリンを合法的に使用できるかどうかという疑問は、ロシアの医療関係者によって提起された。[70] [71]インスリンが実際に運動能力を向上させるかどうかは不明であるが、その使用に対する懸念から、国際オリンピック委員会は1998年に糖尿病でないアスリートによるインスリンの使用を禁止した。[72]
記者のマーク・ファイナル・ワダとランス・ウィリアムズによる著書『影のゲーム』（2001年）には、野球選手のバリー・ボンズが、服用していたとされる成長ホルモンの効果を高めるためにインスリン（およびその他の薬物）を使用していたという疑惑が含まれていた。[73]ボンズは最終的に、 BALCO に対する政府の調査の一環として連邦大陪審の前で証言した。[74]
特にボディビルダーは、筋肉量を増やすために外因性インスリンやその他の薬物を使用していると主張されている。ボディビルダーは、甘い食事を摂る前に、最大10 IUの通常の合成インスリンを注射すると言われている。 [72] 2008年の報告書では、インスリンはアナボリックステロイドや成長ホルモン（GH）と組み合わせて使用されることがあり、「アスリートはGH、IGF-I、インスリンを大量に自己投与することで、潜在的な危害にさらされている」と示唆されている。[75] [76]インスリンの乱用は、ボディビルダーのゲント・ウェイクフィールドとリッチ・ピアナ の死亡の要因として挙げられている。[77]
インスリン、ヒト成長ホルモン (HGH)、インスリン様成長因子 1 (IGF-1) は、アナボリック ステロイドだけでは得られない筋肉量の増加を目指す人々によって自己投与されます。インスリンと HGH は成長を促進するために相乗的に作用し、IGF-1 は筋骨格の成長の主要な媒介物であるため、インスリン、HGH、IGF-1 の「積み重ね」は骨格筋に相乗的な成長効果をもたらすはずであるという理論です。この理論は近年、競技体重が 50 ポンド (23 kg) を超え、過去の競技者よりも大きく、体脂肪レベルがさらに低いトップレベルのボディビルダーによって支持されています。[要出典]
インスリンは筋力と運動パフォーマンスに及ぼす影響
外因性インスリンは、トレーニング中のアスリートのグルコース代謝率を大幅に高め、ピーク酸素飽和度を大幅に上昇させます。[78]インスリンは、タンパク質合成の増加、タンパク質異化の減少、およびヒトの骨格筋における特定のアミノ酸の移動を促進することで、パフォーマンスを向上させると考えられています。インスリン治療を受けているアスリートは、ヒトの骨格筋における生理的な高インスリン血症がアミノ酸輸送の活動を改善し、それが今度はタンパク質合成を促進するため、除脂肪体重であると認識されています。[78]インスリンは細胞へのアミノ酸の輸送を刺激し、グルコース代謝も制御します。インスリンは脂肪分解を減少させ、脂肪生成を増加させるため、ボディビルダーやアスリートは、タンパク質合成を最大化しながらこの悪影響を相殺するために、インスリンとrhGHを併用します。アスリートはタンパク質分解の抑制に関心があるため、スポーツの分野で糖尿病患者の生理機能を推測しました。インスリン投与は、慢性腎不全のインスリン抵抗性状態ではタンパク質同化作用があることが判明している。[79]インスリンはタンパク質分解を阻害し、アミノ酸と一緒に投与すると、タンパク質合成を増強する。外因性インスリン注射は、生体内で高インスリンクランプを生成し、激しい運動の回復段階の前と最中に筋肉グリコーゲンを増加させる。その結果、パワー、筋力、スタミナがすべて増加すると予想され、激しい身体活動後の回復プロセスを早める可能性もある。第二に、インスリンは、高炭水化物・高タンパク質食と一緒に摂取すると、筋肉タンパク質の分解を防ぐことで筋肉量を増加させると予想される。限られた数の研究では、インスリン薬が若くて健康な人や運動選手の筋力とパフォーマンスを高めるための薬理学的治療として乱用される可能性があることを示唆しているが、最近の研究評価では、これは「薬物未経験」の少数の個人にのみ適用可能であると主張されている。[78]
乱用
外因性インスリンの乱用は、摂取した炭水化物を処理するために必要な量を超えて使用されると、低血糖性昏睡や死亡のリスクを伴います。急性リスクには、脳損傷、麻痺、死亡が含まれます。症状には、めまい、脱力、震え、動悸、発作、混乱、頭痛、眠気、昏睡、発汗、吐き気などがあります。過剰摂取した人は全員、数時間から数日かかる可能性のある医療評価と治療のために紹介される必要があります。[80]
米国国家毒物データシステム（2013年）のデータによると、中毒センターに報告されたインスリン症例の89.3％は治療ミスによる意図的でないものである。他の10％の症例は意図的であり、自殺未遂、乱用、犯罪意図、二次的利益、またはその他の未知の理由を反映している可能性がある。[80]外因性インスリンによって引き起こされた低血糖は、末梢循環中のインスリンとCペプチドの比率を調べることで化学的に検出できる。[81]この種のアプローチは、アスリートによる外因性インスリン乱用を検出するために使用できることが示唆されている。[82]
生体液中の検出
インスリンは、糖尿病患者の治療を監視したり、入院患者の中毒診断を確認したり、不審死の法医学調査に役立てたりするために、血清、血漿、血液で測定されることが多い。インスリンの種類が多数あり、投与経路もさまざまであること、インスリン依存型糖尿病患者には抗インスリン抗体が存在すること、薬物が生体外で不安定であることを考えると、結果的に得られるインスリン濃度の解釈は複雑である。その他の潜在的な交絡因子としては、市販のインスリン免疫測定法が生合成インスリン類似体に対して広範囲に渡る交差反応性を示すこと、降圧剤の過剰投与に対する解毒剤として高用量の静脈内インスリンを使用すること、死後の体内でのインスリンの再分布などがある。定量結果に影響を及ぼす交差反応性の問題を回避するため、また検体中の特定のインスリンの種類を特定するために、状況によっては免疫測定法よりもクロマトグラフィー法によるインスリン測定法の方が好ましい場合がある。[83]
他の抗糖尿病薬との併用
インスリンと他の抗糖尿病薬の併用療法は、インスリン分泌能力が残っている糖尿病患者に最も効果的であると思われる。[84]インスリン療法とスルホニル尿素の併用は、経口薬による二次的治療失敗後の2型糖尿病患者の治療において、インスリン単独よりも効果的であり、血糖プロファイルの改善やインスリン必要量の減少につながる。[84]
歴史
インスリンは1922年にカナダでチャールズ・ベストとフレデリック・バンティングによって初めて医薬品として使用されました。[85] [86]
これはインスリンの医療利用の歴史における重要なマイルストーンの年表です。インスリンの発見、抽出、精製、臨床使用、合成の詳細については、インスリンを参照してください。
- 1921 栄養吸収における膵臓の役割に関する研究[87]
- 1922年、フレデリック・バンティング、チャールズ・ベスト、ジェームズ・コリップはカナダのトロントにあるコンノート研究所で牛のインスリン抽出物を人間に使用しました。 [85]
- 1922年、レナード・トンプソンがインスリン治療を受けた最初の人間となる。
- 1922年、元下院議員ジェームズ・S・ヘイブンスの息子ジェームズ・D・ヘイブンスが、インスリン治療を受けた最初のアメリカ人となった。[88] [89]
- 1922年、米国国務長官の娘エリザベス・ヒューズ・ゴセットがトロントで（公式に）治療を受けた最初のアメリカ人となった。 [90] [91]
- 1923年、イーライリリーはバンティングらが使用していたものよりはるかに純度の高い牛由来のインスリンを商業的に生産した。
- 1923年、今日のサノフィ・アベンティスの前身の一つであるファルブヴェルケ・ヘキストがドイツで商業量の牛インスリンを生産した。
- 1923年、ハンス・クリスチャン・ハーゲドルンがデンマークにノルディスク・インスリン研究所を設立。これが今日のノボ・ノルディスクの前身である。
- 1923年コンスタンス・コリアーはストラスブールでインスリン治療に成功し健康を取り戻した[92]
- 1926年ノルディスクは非営利でインスリンを製造するデンマークの認可を受ける
- 1936年、カナダ人のデイビッド・M・スコットとアルバート・M・フィッシャーがトロントのコンノート研究所で亜鉛インスリン混合物を開発し、ノボ社にライセンス供与した。
- 1936年、ハゲドルンはインスリンにプロタミンを加えるとインスリンの作用時間が長くなることを発見した。
- 1946年 ノルディスクはイソフェン豚インスリン（別名中性プロタミンハゲドン、NPHインスリン）を開発
- 1946年 ノルディスクはプロタミンとインスリンの混合物を結晶化
- 1950 ノルディスクがNPH インスリンを販売
- 1953年 ノボは、より長い持続性インスリンのために亜鉛を添加したレンテ豚および牛インスリンを処方した。
- 1955年フレデリック・サンガーがインスリンのアミノ酸配列を決定
- 1965年Wang Yinglai、Chen-Lu Tsouらにより全合成された。
- 1969年ドロシー・クロウフット・ホジキンがX線結晶構造解析によりインスリンの結晶構造を特徴づけ、記述した。
- 1973年 精製単成分インスリン（MCインスリン）が導入される
- 1973 年、米国は米国内で人間用に販売されるインスリンを U-100 (100 単位/ミリリットル) に公式に「標準化」しました。それ以前は、インスリンは U-80 (80 単位/ミリリットル) や U-40 製剤 (40 単位/ミリリットル) など、さまざまな濃度で販売されていたため、効力を「標準化」する取り組みは、投薬ミスを減らし、患者にインスリンを処方する医師の作業を軽減することを目的としていました。他の国々もこれに追随しました。
- 1978年ジェネンテックは組み換えDNA技術を用いて大腸菌で生合成ヒトインスリンを生産し、イーライリリーにライセンス供与した。
- 1981年ノボノルディスク社が化学的、酵素的に豚のインスリンをヒトのインスリンに変換
- 1982年ジェネンテック社合成ヒトインスリン（上）が承認
- 1983年イーライリリー社が組み換えDNA技術による生合成ヒトインスリン「ヒューマリン」を製造
- 1985年、アクセル・ウルリッヒがヒト細胞膜インスリン受容体の配列を決定。
- 1988年ノボノルディスクが組み換え型生合成ヒトインスリンを生産
- 1996年リリー社のヒューマログ「リスプロ」インスリンアナログが承認される。
- 2000 年、サノフィ・アベンティス社のランタスインスリン「グラルギン」類似体が米国および EU で臨床使用が承認されました。
- 2004 年、サノフィ・アベンティス社のアピドラ インスリン「グルリジン」インスリン類似体が米国で臨床使用が承認されました。
- 2006年、ノボ ノルディスク社のインスリン類似体 「レベミル」「デテミル」が米国で臨床使用が承認されました。
- 2008年アボット研究所の「フリースタイルナビゲーターCGM」が承認される。[93]
- 2013年、米国食品医薬品局（FDA）はインスリン デグルデクの心臓安全性試験の実施をさらに要求した。
- 2015インスリン デグルデクは2015 年 9 月に FDA によって承認されました。
社会と文化
経済
アメリカ合衆国
米国では、インスリンの単価は1991年から2019年にかけて着実に上昇している。[94] [95] 2002年から2013年にかけては3倍に上昇した。[96]コストは1か月あたり900ドルにも達することがある。 [96] 2016年には、製薬会社が協力して価格を引き上げているのではないかという懸念が提起された。 [ 96 ] 2019年1月、米国下院議員はインスリン製造業者であるイーライリリー・アンド・カンパニー、サノフィ、ノボノルディスクに書簡を送り、急速に上昇するインスリン価格の説明を求めた。米国では、2012年から2016年にかけて、1型糖尿病患者のインスリンの年間コストは2,900ドルから5,700ドルにほぼ倍増した。[97]
国際健康保険連盟によると、2019年には、米国の人々はブランド名の処方薬に対して世界の他の国々よりも2～6倍の費用を支払っていると推定されています。[98]
カリフォルニア州は2022年7月に、原価に近い価格で州独自のインスリンを製造するために1億ドルを割り当てる予算を承認した。[99]
カナダ
カナダは、他の多くの先進国と同様に、医薬品の価格を統制しています。特許医薬品価格審査委員会は、カナダで販売される特許医薬品の価格が「高すぎず」、かつ「他の国の価格と同等」であることを保証しています。[98]
イギリス
インスリンやその他のすべての医薬品は、英国諸国の国民保健サービスによって糖尿病の管理に使用されている人々に無料で供給されています。 [100]
規制状況
アメリカ合衆国
2020年3月、FDAは新しいインスリン製品の承認に関する規制手順を変更した。[101]インスリンは医薬品ではなく生物学的製剤として規制されている。[101]この変更により、FDAは承認と表示に関してより柔軟に対応できるようになった。[102] 2021年7月、FDAは、長時間作用型アナログインスリングラルギンを含むバイオシミラー製品であるインスリングラルギン-yfgn （Semglee）を承認した。[ 103]インスリングラルギン-yfgnは互換性があり、2000年に承認された参照製品であるインスリングラルギン（Lantus）よりも安価である。 [104] FDAは、新しいインスリン製品がヘモグロビンA1cの低下に関して既存のインスリン製品より劣っていないことを要求している。[105]
研究
吸入
2006年、米国食品医薬品局（FDA）は、初の吸入インスリンであるエクスベラの使用を承認した。[106] 2007年にメーカーは受け入れがたいことから市場から撤退した。[107]
吸入インスリンは、血糖値と血中半減期の両方の点で、注射インスリンと同様の効果があると主張されている。現在、吸入インスリンは短時間作用型で、通常は食前に服用する。夜間に長時間作用型インスリンを注射する必要があることが多い。[108]注射インスリンから吸入インスリンに切り替えた場合、3か月間Hb A1c値に有意な差は見られなかった。正確な投与が特に問題であったが、試験期間中、ベースラインと比較して有意な体重増加や肺機能の低下は見られなかった。[109]
2005年に英国で商業的に発売された後、精神科医または心理学者によって「注射恐怖症が証明されている」場合を除き、英国国立医療技術評価機構によって日常的な使用は推奨されていなかった（2006年7月現在）。[108]
2008年1月、世界最大のインスリン製造業者であるノボ ノルディスク社も、同社独自の吸入インスリンであるAERx iDMS吸入インスリンシステムの開発を中止すると発表しました。[110]同様に、イーライリリー社も2008年3月に吸入エアインスリンの開発を終了しました。[111] マンキンド社が開発したアフレッザは、2014年6月にFDAによって1型および2型糖尿病の成人への使用が承認されましたが、添付文書には、喘息、活動性肺がん、または慢性閉塞性肺疾患（COPD）を患っている人のみへの使用を制限しています。[112]速効型吸入インスリンは、毎食の始めに使用される薬剤とデバイスの複合ソリューションの成分です。この薬剤は、より実用的な投与方法とより柔軟な投与方法を持つと思われるテクノスフィア技術と、新しい吸入インスリン製剤（2.5 m）を採用しています。投与柔軟性が向上した親指サイズの吸入器を使用して、吸入インスリンを投与します。これには、粉末溶解型組み換えヒトインスリン（フマリルジケトピペラジン）が含まれています。テクノスフィアインスリンは、吸入後すぐに肺の表面に吸収されます。吸入後12時間以内に、インスリンと粉末（フマリルジケトピペラジン）の両方の物質が健康な人の肺から事実上排除されます。エクスベラ（8～9％）と比較すると、12時間後に肺に残っている吸入インスリンはわずか0.3％でした。しかし、血清抗体値は臨床的に大きな変化がないまま上昇することが報告されており、喘息患者やCOPD患者では急性気管支けいれんが報告され、皮下インスリンと比較して一酸化炭素拡散肺容量が大幅に低下することが報告されているため、アフレッザはFDAの警告付きで承認されました（リスク評価および緩和戦略）。[113] [112]
経皮
インスリンの経皮投与にはいくつかの方法があります。パルスインスリンはマイクロジェットを使用してインスリンを人体にパルスし、膵臓によるインスリンの生理的分泌を模倣します。[114] ジェット注射は、針注射と比較してインスリン投与のピークと持続時間が異なります。糖尿病患者の中には、皮下注射よりもジェット注射器を好む人もいます。[115]イオントフォレシスを使用した電気[116]と超音波の両方が、一時的に皮膚を多孔質にすることがわかっています。インスリン投与の側面はまだ実験段階ですが、「手首器具」の血糖値検査の側面は市販されています。研究者は、皮膚を通して血糖値を検査し、皮膚の毛穴を通して補正量のインスリンを投与する時計のようなデバイスを製造しました。同様のデバイスだが、皮膚を貫通する「マイクロニードル」に頼るデバイスは、2015年に動物実験の段階にあった。[117]過去数年間、化学的増強剤、電気デバイス、マイクロニードルデバイスの使用は、皮膚を介した受動輸送と比較してインスリンの浸透を改善する上で大きな可能性を示している。経皮インスリン送達は、従来の皮下注射よりも患者に優しく、日常の糖尿病治療に対する侵襲性が最小限のアプローチであることがわかっているが、長期使用、送達効率、信頼性、炎症や刺激などの副作用などの問題に対処するために、さらなる研究が必要である。[118]
鼻腔内
インスリンは、全身への吸収や関連する末梢副作用がほとんどないか全くなく、鼻腔内（IN）経路で中枢神経系に送達することができる。鼻腔内送達されたインスリンは脳脊髄液中に急速に蓄積し、脳への効率的な輸送を示すことが実証されている。この蓄積は嗅覚経路と近傍経路に沿って起こると考えられている。多くの研究で有望な結果が発表されているが、臨床応用を成功させるためには、長期的な影響を理解するためのさらなる研究がまだ行われている。[119]
経口摂取
経口血糖降下剤の基本的な魅力は、ほとんどの人が注射よりも錠剤や経口液を好むことです。しかし、インスリンはペプチドホルモンであり、胃や腸で消化されるため、血糖値を効果的にコントロールするために、現在の形では経口摂取できません。[要出典]
経口インスリンの潜在的市場は巨大であると考えられており、多くの研究室が血糖値に測定可能な効果をもたらすのに十分な量のインスリンを腸から門脈に移動させる方法を考案しようと試みてきた。 [120]
現在、経口摂取可能なインスリンを開発するために、さまざまな誘導体化および製剤化戦略が検討されている。 [121]これらのアプローチの多くはナノ粒子送達システムを採用しており[122] [123] [124] 、いくつかは臨床試験でテストされている。[125] [126] [127]
膵臓移植
もう一つの改善策は、定期的なインスリン投与を避けるために膵臓またはベータ細胞を移植することである。これにより、自己調節型インスリン源が得られる。膵臓全体の移植（個別の臓器として）は困難であり、比較的まれである。単独で行うことは可能であるが、肝臓または腎臓移植と併せて行われることが多い。膵臓ベータ細胞のみの移植も可能である。しかし、膵島移植は長年にわたり非常に実験的なものであり、カナダのアルバータ州の研究者らは、初期成功率の高い（あるグループでは約90％）技術を開発した。膵島細胞移植を受けた人のほぼ半数が、手術後1年でインスリンを必要とせず、2年目の終わりまでにその数は約7人に1人に減少する。しかし、イリノイ大学シカゴ校（UIC）の研究者らは、膵島細胞移植のエドモントンプロトコル手順をわずかに修正し、膵島細胞は少ないが機能が向上した糖尿病患者のインスリン非依存を達成した。[128]
ベータ細胞移植は実用化されるかもしれない。さらに、一部の研究者は、インスリンを分泌するように遺伝子操作された非ベータ細胞を移植する可能性を研究している。 [129]
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