構造 最初に、INSR 遺伝子由来の代替スプライスバリアントの転写産物が 翻訳され 、2つのモノマー異性体のいずれかが形成される。1つはエクソン11が除外されたIR-A、もう1つはエクソン11が含まれたIR-Bである。エクソン11が含まれることで、内在性 フリン タンパク質分解切断部位の上流に12個のアミノ酸が付加される。
インスリン受容体のカラーコード付き模式図 受容体の二量体化に伴い、タンパク質 分解によってα鎖とβ鎖に切断された後、追加の12個のアミノ酸がα鎖のC末端（αCTと表記）に残り、受容体 とリガンドの 相互作用に影響を与えると予測されている。[ 9 ]
各アイソメトリックモノマーは 、構造的に8つの異なるドメインに組織化されており、ロイシンリッチリピートドメイン（L1、残基1～157）、システインリッチ領域（CR、残基158～310）、追加のロイシンリッチリピートドメイン（L2、残基311～470）、3つのフィブロネクチンタイプIIIドメイン （FnIII-1（残基471～595）、FnIII-2（残基596～808）、FnIII-3（残基809～906））から構成されます。さらに、FnIII-2内には挿入ドメイン（ID、残基638～756）が存在し、α/βフリン切断部位を含んでおり、そこからタンパク質分解によってIDαドメインとIDβドメインが生成されます。 β鎖内では、FnIII-3ドメインの下流に膜貫通ヘリックス（TH）と細胞内膜近傍（JM）領域があり、そのすぐ上流には細胞内チロシンキナーゼ（TK）触媒ドメインがあり、その後の細胞内シグナル伝達経路を担っている。[ 10 ]
モノマーがそれぞれのα鎖とβ鎖に切断されると、受容体のヘテロ二量体化またはホモ二量体化は、鎖間では単一のジスルフィド結合によって、二量体内のモノマー間では各α鎖から伸びる2つのジスルフィド結合によって共有結合的に維持される。4つのリガンド結合部位を持つ全体的な3D細胞外ドメイン 構造は、逆「V」に似ており、各モノマーは逆「V」に平行に走る軸を中心に約2回回転し、各モノマーのL2ドメインとFnIII-1ドメインが逆「V」の頂点を形成する。[ 10 ] [ 11 ]
リガンド結合 ナノディスクに再構成された全長ヒトインスリン受容体におけるリガンド誘導性構造変化。左：非活性化受容体構造、右：インスリン活性化受容体構造。変化は個々の分子の電子顕微鏡観察（上図）で可視化され、模式図（下図）で示されている。[ 12 ] 左 - リガンド飽和IR細胞外ドメインのクライオEM構造。右 - 4つの結合部位と結合時のIR構造を模式的に漫画で示したもの。[ 13 ] インスリン受容体の内因性リガンドには、インスリン 、IGF-I 、IGF-II が含まれます。クライオ電子顕微鏡 を用いて、インスリン結合時の構造変化に関する構造的知見が得られました。リガンドが IR 二量体細胞外ドメインの α 鎖に結合すると、逆 V 字型から T 字型のコンフォメーションに変化し、この変化は構造的に膜貫通ドメインに伝播し、両者が接近することで、最終的に β 鎖の細胞内 TK ドメイン内のさまざまなチロシン残基の自己リン酸化が起こります。[ 12 ] SH2-B ( Src ホモロジー 2-B)、APS 、PTP1B などのタンパク質ホスファターゼに加えて、インスリン受容体基質タンパク質 (IRS) などの特定のアダプタータンパク質 のリクルートが促進され、最終的に血糖恒常性に関わる下流プロセスが促進されます。[ 14 ]
厳密に言えば、IRとリガンドの関係は複雑なアロステリック特性を示します。これは、IRに結合したリガンドと結合していないリガンドの比率の測定値が、IRに結合したリガンドの濃度の変化に対して線形関係に従わないことを示すScatchardプロットの使用によって示され、IRとそのリガンドが協同的 結合 の関係を共有していることを示唆しています。[ 15 ] [ 15 ]
これらのモデルによれば、各 IR モノマーは 2 つのインスリン結合部位を持ち、部位 1 はL1 と αCT ドメインからなるインスリン の「古典的な」結合面と結合し、部位 2 は FnIII-1 と FnIII-2 の接合部のループからなり、インスリンの「新しい」六量体面結合部位と結合すると予測される。[ 5 ] [ 5 ] [ 14 ] 「架橋」 が発生すると予測されます (つまり、[モノマー 1 部位 1 - インスリン - モノマー 2 部位 (4/2')] または [モノマー 1 部位 2 - インスリン - モノマー 2 部位 (3/1')] のように)。現在の IR-インスリン動態の数学的モデルに従って、インスリン架橋の事象には 2 つの重要な結果があります。 1. 前述のIRとそのリガンド間の負の協働の観察により、その後のリガンドのIRへの結合が減少すること、および2. 架橋の物理的作用により、細胞内チロシンリン酸化イベントの発生に必要なコンフォメーション にエクトドメインが移行すること（すなわち、これらのイベントは受容体の活性化と最終的な血糖恒常性の維持に必要なものである）。[ 14 ]
全長IR複合体の可視化は、多くの制約のためまだ実現していません。全長IR-インスリン複合体の可視化は、膜貫通（TM）ドメインと細胞外ドメインおよび細胞内ドメインの柔軟な連結のため、まだ実現していません。膜貫通（TM）ドメインは、活性化および下流シグナル伝達に不可欠です。TMドメインの安定化は、ホスファチジルイノシトールの結果である可能性があります。一方、全長IR-下流タンパク質の可視化は、結合の一過性、リン酸化受容体の必要性、および固定されていない相対的な向きのため困難です。[ 16 ]
ナノディスク に再構成された受容体のクライオ電子顕微鏡法と分子動力学 シミュレーションを適用することで、4つのインスリン分子が結合した二量体インスリン受容体細胞外ドメイン全体の構造が可視化され、生化学的に予測された4つの結合部位が確認され、直接示された。[ 13 ]
関数
遺伝子発現の調節 活性化されたIRS-1は、細胞内でセカンドメッセンジャーとして働き、インスリン調節遺伝子の転写を刺激します。まず、タンパク質Grb2がIRS-1のSH2ドメイン にあるP-Tyr残基に結合します。 次にGrb2はSOSに結合し、SOSは Gタンパク質 であるRas上の結合したGDPをGTPに置き換える反応を触媒します。このタンパク質はリン酸化カスケードを開始し、最終的にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ MAPK ）を活性化します。MAPKは核内に入り、様々な核内転写因子（ Elk1 など）をリン酸化します。
インスリンの分解 インスリン分子が受容体に結合して作用を発揮すると、細胞外環境に放出されるか、細胞によって分解される。分解は通常、インスリン受容体複合体のエンドサイトーシスに続いて インスリン分解酵素 の作用を伴う。ほとんどのインスリン分子は肝 細胞によって分解される。典型的なインスリン分子は、最初に循環系に放出されてから約71分後に最終的に分解されると推定されている。[ 19 ]
免疫系 インスリン受容体は代謝機能に加えて、マクロファージ、B細胞、T細胞などの免疫細胞にも発現しています。T細胞では、インスリン受容体の発現は静止状態では検出されませんが、T細胞受容体 （TCR）の活性化によって上方制御されます。実際、インスリンを外因的に投与すると、動物モデルにおいて in vitroでの T細胞増殖を促進することが示されています。インスリン受容体シグナル伝達は、急性感染症や炎症時にT細胞の潜在的な効果を最大化するために重要です。[ 20 ] [ 21 ]
病理学 インスリン受容体活性化の主な作用は、グルコースの取り込みを誘導することです。そのため、「インスリン抵抗性」、すなわちインスリン受容体シグナル伝達の低下は、2型糖尿病 を引き起こします。細胞がグルコースを取り込むことができなくなり、結果として高血糖 （血中グルコース濃度の上昇）が生じ、糖尿病に伴うあらゆる合併症が引き起こされるのです。
インスリン抵抗性 のある患者は、黒色表皮腫 を呈することがある。
INSR 遺伝子のホモ接合変異を持つ患者が数例報告されており、これはドノヒュー症候群 またはレプラコニズムを引き起こします。この常染色体劣性 疾患は、完全に機能しないインスリン受容体をもたらします。これらの患者は、低い位置にある、しばしば突出した耳、広がった鼻孔、厚い唇、および重度の成長遅延を呈します。ほとんどの場合、これらの患者の予後は極めて悪く、生後1年以内に死亡します。同じ遺伝子の他の変異は、より軽症のラブソン・メンデンホール症候群 を引き起こし、患者は特徴的に異常な歯、肥大した歯肉 、および松果体の肥大を呈します。どちらの疾患も 血糖 値の変動を呈します。食後、血糖値は最初は非常に高く、その後急速に異常に低いレベルまで低下します。[ 22 ] [ 23 ]
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