脂肪生成

生化学では、脂肪生成は脂肪酸とグリセロールを脂肪に変換すること、またはアセチルCoAが脂肪に貯蔵されるトリグリセリドに変換される代謝プロセスです。^{[ 1 ]}脂肪生成には脂肪酸合成とトリグリセリド合成の両方が含まれ、後者は脂肪酸がグリセロールにエステル化されて超低密度リポタンパク質（VLDL）にパッケージ化されるプロセスです。脂肪酸は、アセチルCoAに2炭素単位を繰り返し付加することによって細胞の細胞質で生成されます。一方、トリアシルグリセロール合成は、3つの脂肪酸分子がグリセロール分子に結合することによって細胞の小胞体膜で起こります。これらのプロセスは主に肝臓と脂肪組織で行われます。ただし、腸や腎臓などの他の組織でもある程度起こります。^{[ 2 ] [ 3 ]}肝臓でVLDLにパッケージ化された後、生成されたリポタンパク質は末梢組織に届けるために直接血液中に分泌されます。

脂肪酸合成はアセチルCoAから始まり、2炭素単位の付加によって構築されます。脂肪酸合成は細胞の細胞質で起こり、酸化分解はミトコンドリアで起こります。脂肪酸合成に関わる多くの酵素は、脂肪酸シンターゼと呼ばれる多酵素複合体に組織化されています。^{[ 4 ]}脂肪酸合成の主な部位は脂肪組織と肝臓です。^{[ 5 ]}

トリグリセリドは、脂肪酸とグリセロールのエステル化によって合成される。^{[ 1 ]}脂肪酸のエステル化は、脂肪アシル-CoA のアシル基がグリセロール-3-リン酸とジアシルグリセロールの水酸基に転移する代謝経路によって、細胞の小胞体内で起こる。 ^{[ 6 ]} 3 つの脂肪酸鎖が各グリセロール分子に結合している。グリセロールの 3 つの -OH 基のそれぞれが、脂肪酸鎖のカルボキシル末端 (-COOH) と反応する。水が除去され、残りの炭素原子が脱水縮合によって -O- 結合で連結される。

脂肪組織と肝臓の両方でトリグリセリドが合成される。肝臓で合成されたトリグリセリドは、超低密度リポタンパク質（VLDL）の形で肝臓から分泌される。VLDL粒子は血液中に直接分泌され、そこで体内で合成された脂質を末梢組織に運搬する役割を果たす。

酵素的には、グリセロール-3-リン酸経路は小胞体内で起こり、グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ（GPAT）、1-アシルグリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ（AGPAT）によってアシル化され、続いてリピンによって脱リン酸化され、最後にジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（DGAT）によって変換される。^{[ 7 ]}

インスリンは、体の代謝を調節する上で非常に重要なペプチドホルモンです。インスリンは血糖値が上昇すると膵臓から分泌され、脂肪生成を含む糖の吸収と貯蔵を幅広く促進する多くの作用を持っています。

インスリンは主に2つの酵素経路を活性化することで脂肪生成を促進します。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）はピルビン酸をアセチルCoAに変換します。アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）はPDHによって生成されたアセチルCoAをマロニルCoAに変換します。マロニルCoAは、より大きな脂肪酸を生成するために使用される2炭素の構成要素を提供します。

インスリンによる脂肪生成の刺激は、脂肪組織によるグルコースの取り込み促進によっても起こる。^{[ 1 ]}グルコースの取り込みの増加は、血漿膜に向けられたグルコース輸送体の使用、または共有結合修飾による脂肪生成酵素および解糖酵素の活性化によって起こり得る。^{[ 8 ]}このホルモンは、脂肪生成遺伝子発現に長期的な影響を与えることもわかっている。この影響は転写因子SREBP-1を介して起こり、インスリンとSREBP-1の結合がグルコキナーゼの遺伝子発現につながると考えられている。^{[ 9 ]}グルコースと脂肪生成遺伝子発現の相互作用は、グルコキナーゼの活性による未知のグルコース代謝物の濃度増加によって制御されると考えられている。

SREBP-1経路を介して脂肪生成に影響を与える可能性のある別のホルモンはレプチンです。レプチンは、グルコース摂取の抑制と他の脂肪代謝経路への干渉によって脂肪蓄積を制限することで、このプロセスに関与しています。^{[ 1 ]}脂肪生成の抑制は、脂肪酸およびトリグリセリド遺伝子発現のダウンレギュレーションによって起こります。^{[ 10 ]}脂肪酸酸化の促進と脂肪生成の抑制により、レプチンは脂肪組織からの貯蔵グルコースの放出を制御することがわかっています。^{[ 1 ]}

脂肪細胞における脂肪生成の刺激を阻害する他のホルモンとしては、成長ホルモン（GH）がある。成長ホルモンは脂肪の減少をもたらすが、筋肉の増加を促進する。^{[ 11 ]}このホルモンの作用機序として提案されているものの一つは、成長ホルモンがインスリンシグナル伝達に影響を与え、それによってインスリン感受性を低下させ、ひいては脂肪酸合成酵素の発現を下方制御するというものである。^{[ 12 ]}また別の提案されている機序としては、成長ホルモンがシグナル伝達因子および転写活性化因子（STAT）ファミリーに属する転写因子であるSTAT5AおよびSTAT5Bをリン酸化する可能性があるというものである。 ^{[ 13 ]}

アシル化刺激タンパク質（ASP）が脂肪細胞におけるトリグリセリドの凝集を促進するという証拠もある。 ^{[ 14 ]}このトリグリセリドの凝集は、トリグリセリド産生の合成増加によって起こる。^{[ 15 ]}

SREBPは、脂質生成遺伝子発現に対する栄養またはホルモンの影響に関与していることがわかっています。^{[ 16 ]}

マウス肝細胞におけるSREBP-1aまたはSREBP-1cの過剰発現は、肝臓トリグリセリドの蓄積と脂質生成遺伝子の発現レベルの上昇をもたらす。^{[ 17 ]}

グルコースとインスリンを介した肝臓における脂肪生成遺伝子発現は、SREBP-1によって調節される。^{[ 18 ]}グルコースとインスリンの転写因子への影響は、さまざまな経路を介して起こり得る。インスリンが脂肪細胞^{[ 19 ]}および肝細胞^{[ 20 ]}でSREBP-1 mRNAの発現を促進することを示唆する証拠がある。また、このホルモンは、mRNAレベルの変化に関係なく、MAPキナーゼ依存性リン酸化を介してSREBP-1による転写活性化を増加させることも示唆されている。^{[ 21 ]}インスリンとともに、グルコースもSREBP-1の活性とmRNA発現を促進することが示されている。^{[ 22 ]}