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グルコキナーゼ（EC 2.7.1.2）は、グルコースをグルコース-6-リン酸にリン酸化する酵素です。医学では、この用語は脊椎動物に存在し、ヒトではGCK遺伝子によってコードされる特定のヘキソキナーゼを指すことが多いですが、EC番号2.7.1.2（グルコキナーゼ）は、無脊椎動物や微生物に存在する、よりグルコースに特異的な酵素を指します。特に断りのない限り、本稿では脊椎動物の酵素について解説します。
グルコキナーゼは、ヒトおよびほとんどの脊椎動物の肝臓と膵臓の細胞で発現しています。これらの臓器において、グルコースセンサーとして働き、食後や絶食時などに起こるグルコースレベルの上昇または低下に応じて代謝や細胞機能の変化を引き起こすことで、糖代謝の調節に重要な役割を果たしています。この酵素の遺伝子の変異は、異常な形態の糖尿病や低血糖症を引き起こす可能性があります。
グルコキナーゼ（GK）はヘキソキナーゼアイソザイムであり、少なくとも他の3つのヘキソキナーゼと相同性があります。 [ 4 ]すべてのヘキソキナーゼは、グルコースをグルコース-6-リン酸（G6P）にリン酸化することができ、これはグリコーゲン合成と解糖の両方の最初のステップです。しかし、グルコキナーゼは別の遺伝子によってコードされており、その独特な運動特性により、異なる一連の機能を果たすことができます。グルコキナーゼは他のヘキソキナーゼよりもグルコースに対する親和性が低く、その活性は少数の細胞型に局在しているため、他の3つのヘキソキナーゼは、ほとんどの組織や器官における解糖とグリコーゲン合成のためのグルコースの準備においてより重要な役割を果たしています。この親和性の低下により、通常の生理的条件下では、グルコキナーゼの活性はグルコース濃度に応じて大きく変動します。[ 5 ]さらに、他のヘキソキナーゼアイソザイムとは異なり、グルコキナーゼは生理的レベルの生成物であるグルコース-6-リン酸によるフィードバック阻害を受けないため、生成物の生産量が多い場合でも機能し続けることができる。[ 6 ]
この酵素の別名としては、ヒト ヘキソキナーゼ IV、ヘキソキナーゼ D、ATP:D-ヘキソース 6-ホスホトランスフェラーゼ（EC 2.7.1.1、旧2.7.1.2）などがある。一般的な名称であるグルコキナーゼは、生理的条件下におけるグルコースに対する比較的高い特異性に由来する。
生化学者の中には、グルコキナーゼという名称は誤解を招くとして放棄すべきだと主張する者もいる。この酵素は適切な条件下では他のヘキソースもリン酸化することができ、細菌にはグルコースに対する絶対的な特異性が高く、この名称にふさわしい遠縁の酵素が存在する（例えばEC 2.7.1.2を参照）。[ 5 ] [ 7 ]それにもかかわらず、グルコキナーゼは医学や哺乳類の生理学の分野では依然として好ましい名称である。
別の哺乳類グルコースキナーゼであるADP特異的グルコキナーゼは2004年に発見された。[ 8 ]この遺伝子は原始生物のものと異なり類似している。ATPではなくADPに依存しており（低酸素状態におけるより効果的な機能の可能性を示唆している）、その代謝上の役割と重要性はまだ解明されていない。
グルコキナーゼの生理学的に重要な主要基質はグルコースであり、最も重要な生成物はグルコース-6-リン酸（G6P）である。リン酸基の由来となるもう一つの必須基質はアデノシン三リン酸（ATP）であり、リン酸基が除去されるとアデノシン二リン酸（ADP）に変換される。グルコキナーゼによって触媒される反応は、挿入図に示されている。
ATPは補因子としてマグネシウム（Mg）と複合体を形成した形で反応に関与する。さらに、特定の条件下では、グルコキナーゼは他のヘキソキナーゼと同様に、他のヘキソース（6炭糖）や類似分子のリン酸化を誘導することができる。したがって、一般的なグルコキナーゼ反応はより正確には次のように記述される。[ 7 ]
ヘキソース基質にはマンノース、フルクトース、グルコサミンなどがあるが、グルコキナーゼのこれらの基質に対する親和性は、細胞内に存在しない濃度でなければ有意な活性を示さない。[ 9 ]それにもかかわらず、グルコースに対する特異性は、長らく考えられていたほど明確ではなく、特異性の通常の基準ではフルクトースは良い基質である。[ 10 ]
グルコキナーゼは、他のヘキソキナーゼとは異なる3つの重要な運動学的特性を有しており、それによってグルコースセンサーとして特別な役割を果たすことができる。
これらの特徴により、「供給主導型」の代謝経路を調節することが可能になります。つまり、反応速度は最終生成物の需要ではなく、グルコースの供給によって決まります。[ 14 ]
協同性のため、グルコキナーゼとグルコースの反応速度論は、古典的なミカエリス・メンテン速度論には従いません。グルコースに対するKm値ではなく、酵素が50%飽和して活性を示す濃度である半飽和レベルS0.5で表す方がより正確です。
S 0.5とhにより、グルコース濃度の関数としての酵素活性曲線は、約4 mMで変曲点を示します。 [ 15 ]言い換えれば、正常範囲の下限に近い約72 mg/dLのグルコース濃度では、グルコキナーゼ活性はグルコース濃度のわずかな変化に最も敏感です。
グルコキナーゼはグルコースに対する結合部位が1つしかない単量体酵素であるため[ 16 ]、協同性は古典的な平衡協同性モデルでは説明できず、緩やかな遷移モデル[ 17 ]や酵素記憶を想起させる「記憶的」モデル[ 18 ]などの速度論的説明が必要となる。
もう一方の基質であるMgATPとの反応速度論的関係は、古典的なミカエリス・メンテン式で説明でき、親和性は約0.3～0.4 mMであり、典型的な細胞内濃度である2.5 mMをはるかに下回る 。ATPがほぼ常に過剰に存在するという事実は、ATP濃度がグルコキナーゼ活性に影響を与えることはほとんどないことを示唆している。
両方の基質で飽和したグルコキナーゼの最大比活性（kcat ）は62/sである。 [ 11 ]
ヒトグルコキナーゼの最適pHはごく最近になって特定され、驚くほど高いpH 8.5～8.7であることがわかった。[ 19 ]
上記の速度論的情報に基づいて、正常型（「野生型」）グルコキナーゼおよび既知の変異体のβ細胞グルコースリン酸化率（BGPR）を予測するための「最小限の数理モデル」が考案された。野生型グルコキナーゼのBGPRは、グルコース濃度5mMで約28%であり、これ は、インスリン分泌を誘発する通常の閾値グルコース濃度において、酵素が能力の28%で機能していることを示している。
複数のシステイン残基のチオール基がグルコース結合部位を取り囲んでいる。システイン230を除くすべてのシステイン残基は触媒反応に必須であり、基質や調節因子との相互作用中に複数のジスルフィド結合を形成する。少なくともβ細胞においては、活性型グルコキナーゼ分子と不活性型グルコキナーゼ分子の比率は、チオール基の酸化とジスルフィド結合の還元のバランスによって少なくとも部分的に決定される。
これらのスルフィドリル基は細胞の酸化状態に非常に敏感であるため、グルコキナーゼは、特にβ細胞において、酸化ストレスに対して最も脆弱な成分の1つとなっている。
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ §1 ]
グルコキナーゼは、465個のアミノ酸からなる単量体タンパク質で、分子量は約50 kDaです。少なくとも2つの溝があり、1つはグルコースとMgATPが結合する活性部位用、もう1つはまだ特定されていない推定アロステリック活性化因子用です。 [ 21 ] [ 22 ]
これは、二量体構造をある程度保持している他の哺乳類ヘキソキナーゼの約半分のサイズです。いくつかの配列と主要な活性部位の三次元構造は、種内相同体と哺乳類から酵母までの種間の両方で高度に保存されています。[ 23 ]例えば、ATP結合ドメインは、ヘキソキナーゼ、細菌グルコキナーゼ、およびその他のタンパク質と共通しており、共通の構造はアクチンフォールドと呼ばれています。[ 24 ]
ヒトのグルコキナーゼは、 7番染色体上のGCK遺伝子によってコードされている。この単一の常染色体遺伝子には10個のエクソンがある。[ 25 ] [ 26 ]他の動物のグルコキナーゼ遺伝子は、ヒトのGCKと相同である。[ 11 ] [ 27 ]
この遺伝子の特徴は、2 つのプロモーター領域から始まることです。[ 28 ] 5' 末端から最初のエクソンには、2 つの組織特異的プロモーター領域が含まれています。転写はどちらのプロモーターからでも開始できるため (組織によって異なります)、同じ遺伝子でも肝臓と他の組織でわずかに異なる分子が生成される可能性があります。グルコキナーゼの 2 つのアイソフォームは、分子のN 末端で13 ～ 15 個のアミノ酸のみが異なり、構造上の違いはごくわずかです。2 つのアイソフォームは同じ速度論的特性と機能的特性を持っています。[ 5 ]
5' 末端から最初のプロモーターは、「上流」または神経内分泌プロモーターと呼ばれ、膵島細胞、神経組織、および腸上皮細胞 (小腸細胞) で活性があり、グルコキナーゼの「神経内分泌アイソフォーム」を産生します。[ 28 ] 2 番目のプロモーターである「下流」または肝臓プロモーターは、肝細胞で活性があり、「肝臓アイソフォーム」の産生を指示します。[ 29 ] 2 つのプロモーターは、配列相同性がほとんどまたは全くなく、30 k bp の配列によって隔てられていますが、この配列がアイソフォーム間で機能的な違いを引き起こすことはまだ示されていません。[ 5 ] 2 つのプロモーターは機能的に排他的で、異なる一連の調節因子によって制御されているため、グルコキナーゼの発現は異なる組織型で別々に調節できます。[ 5 ] 2 つのプロモーターは、グルコキナーゼ機能の 2 つの大きなカテゴリーに対応しています。肝臓では、グルコキナーゼは利用可能なグルコースの「大量処理」の入り口として機能しますが、神経内分泌細胞では、センサーとして機能し、全身の炭水化物代謝に影響を与える細胞応答を引き起こします。
グルコキナーゼは、哺乳類の4種類の組織（肝臓、膵臓、小腸、脳）の特定の細胞に存在することが発見されている。これらの組織はすべて、血糖値の上昇または低下に対応する上で重要な役割を果たしている。
肝臓グルコキナーゼは脊椎動物種全体に広く分布しているが、普遍的に存在するわけではない。遺伝子構造とアミノ酸配列はほとんどの哺乳類で高度に保存されている（例えば、ラットとヒトのグルコキナーゼは80%以上の相同性を持つ）。しかし、いくつかの例外もある。例えば、ネコやコウモリでは発見されていないが、爬虫類、鳥類、両生類、魚類には存在する。グルコキナーゼが膵臓や他の臓器にも同様に存在することはまだ明らかになっていない。肝臓にグルコキナーゼが存在することは、動物の食事に炭水化物を容易に取り込めることを反映していると考えられている。
哺乳類におけるグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在し、肝細胞におけるヘキソキナーゼ活性の約95%はグルコキナーゼによって担われている。グルコキナーゼによるグルコースのグルコース-6-リン酸（G6P）へのリン酸化は、肝臓におけるグリコーゲン合成と解糖系の両方の最初のステップである。
十分なグルコースが存在する場合、肝細胞の周辺部でグリコーゲン合成が進行し、細胞がグリコーゲンで満たされるまで合成が続きます。その後、余剰のグルコースはトリグリセリドに変換され、脂肪組織に輸送・貯蔵されます。細胞質内のグルコキナーゼ活性は、利用可能なグルコース量に応じて上昇・下降します。
グルコキナーゼの産物であるG6Pはグリコーゲン合成の主要基質であり、グルコキナーゼはグリコーゲン合成と密接な機能的および調節的関係にある。グルコキナーゼとグリコーゲンシンターゼは、最大活性時には、グリコーゲン合成が行われる肝細胞細胞質の同じ周辺領域に局在していると考えられる。G6Pの供給は、主要基質としてだけでなく、グリコーゲンシンターゼの直接的な刺激とグリコーゲンホスホリラーゼの阻害によっても、グリコーゲン合成速度に影響を与える。
グルコキナーゼ活性は、食事や絶食によって生じるグルコース供給量の変化に応じて、急速に増幅または抑制される。調節は複数のレベルと速度で行われ、主に2つの一般的なメカニズムに影響を与える多くの要因によって左右される。
インスリンはステロール調節エレメント結合タンパク質-1c（SREBP1c）を介して作用し、肝細胞におけるグルコキナーゼ遺伝子転写の最も重要な直接活性化因子であると考えられている。SREBP1cは基本ヘリックス・ループ・ヘリックス・ジッパー（bHLHZ）型転写活性化因子である。このクラスの転写活性化因子は、多くの調節酵素の遺伝子の「Eボックス」配列に結合する。グルコキナーゼ遺伝子の第1エクソンにある肝臓プロモーターにはこのようなEボックスが含まれており、これは肝細胞におけるこの遺伝子の主要なインスリン応答エレメントであると考えられる。以前は、肝細胞におけるグルコキナーゼの転写にはSREBP1cの存在が必須と考えられていたが、最近の研究では、SREBP1cノックアウトマウスでもグルコキナーゼの転写が正常に行われることが示された。SREBP1cは高炭水化物食に反応して増加するが、これは頻繁なインスリン上昇の直接的な影響であると考えられている。肝細胞がインスリン濃度の上昇にさらされてから1時間以内に、転写の増加が検出される。
フルクトース-2,6-ビスリン酸（F2,6P2）はGK転写も刺激するが、SREBP1cではなくAkt2を介しているようだ。この効果がインスリン受容体活性化の下流効果の一つなのか、インスリン作用とは無関係なのかは不明である。F2,6Pレベル2つは肝細胞における解糖系において、他の増幅的な役割も果たす。
肝細胞の転写調節に関与していると考えられるその他の転写因子には、以下のようなものがある。
インスリンは、肝臓におけるグルコキナーゼの発現と活性に直接的または間接的に影響を与えるホルモンの中で、群を抜いて最も重要なものです。インスリンは、複数の直接的および間接的な経路を介して、グルコキナーゼの転写と活性の両方に影響を与えると考えられています。門脈血中のグルコース濃度の上昇はグルコキナーゼ活性を高めますが、同時にインスリン濃度が上昇すると、グルコキナーゼ合成が誘導され、この効果が増幅されます。グルコキナーゼの転写は、インスリン濃度の上昇から1時間以内に始まります。グルコキナーゼの転写は、長期にわたる飢餓、重度の炭水化物欠乏、または未治療のインスリン欠乏性糖尿病では、ほとんど検出されなくなります。
インスリンがグルコキナーゼを誘導するメカニズムには、インスリン作用の主要な細胞内経路である細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK 1/2）カスケードとホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3-K）カスケードの両方が関与している可能性がある。後者はFOXO1トランスアクチベーターを介して作用する可能性がある。
しかし、グリコーゲン合成に対する拮抗作用を考えると当然のことながら、グルカゴンとその細胞内セカンドメッセンジャーであるcAMPは、インスリンが存在する場合でも、グルコキナーゼの転写と活性を抑制する。
トリヨードチロニン（T）などの他のホルモン3）グルココルチコイドは、特定の状況下でグルコキナーゼに対して許容的または刺激的な効果をもたらします。ビオチンとレチノイン酸は、GCK mRNAの転写とGK活性を増加させます。多量の脂肪酸は長鎖アシルCoAはそれを阻害します。
グルコキナーゼは、肝細胞内で新規調節タンパク質（グルコキナーゼ調節タンパク質）によって迅速に活性化および不活性化され、門脈グルコース濃度の上昇に応じて迅速に利用可能となる不活性なGKの貯蔵量を維持するように機能します。[ 32 ]
GKRPは肝細胞の核と細胞質の間を移動し、微小線維細胞骨格に結合している可能性がある。GKと可逆的な1:1複合体を形成し、細胞質から核へGKを移動させることができる。GKRPはグルコースと競合的に阻害作用を示し、結合中は酵素活性がほぼゼロに低下する。グルコースとフルクトースのレベルが低い間は、GK:GKRP複合体は核内に隔離される。核内隔離は、細胞質プロテアーゼによるGKの分解を防ぐ役割を果たす可能性がある。グルコースレベルの上昇に応じて、GKはGKRPから速やかに放出される。β細胞のGKとは異なり、肝細胞のGKはミトコンドリアとは関連していない。
微量の（マイクロモル）フルクトース（ケトヘキソキナーゼによるリン酸化を経てフルクトース-1-リン酸（F1P）となった後）は、GKRPからのGKの放出を促進する。この微量のフルクトースの存在に対する感受性により、GKRP、GK、およびケトヘキソキナーゼは「フルクトース感知システム」として機能し、混合炭水化物食が消化されていることを知らせ、グルコースの利用を促進する。しかし、フルクトース-6-リン酸（F6P）はGKRPによるGKの結合を増強する。F6Pは、グリコーゲン分解または糖新生が進行しているときに、GKによるグルコースのリン酸化を減少させる。F1PとF6PはどちらもGKRP上の同じ部位に結合する。これらは、GKに結合できるものと結合できないものの2つの異なるコンフォメーションのGKRPを生成すると考えられている。
体内のグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在するが、膵臓のβ細胞とα細胞、特定の視床下部ニューロン、および腸管の特定の細胞（腸上皮細胞）にも少量存在するグルコキナーゼが、糖代謝の調節においてますます重要な役割を果たしていることが認識されつつある。グルコキナーゼの機能という観点から、これらの細胞は総称して神経内分泌組織と呼ばれ、グルコキナーゼの調節と機能のいくつかの側面、特に共通の神経内分泌プロモーターを共有している。神経内分泌細胞の中でも、膵島β細胞は最も研究が進んでおり、その機能も最もよく理解されている。β細胞で発見された多くの調節関係は、グルコキナーゼを有する他の神経内分泌組織にも存在すると考えられる。
膵島β細胞では、グルコキナーゼ活性が血糖値の上昇に応じたインスリン分泌の主要な制御因子として機能します。G6Pが消費されるにつれてATPが増加し、インスリン放出につながる一連のプロセスが開始されます。細胞呼吸の増加による直接的な結果の一つは、NADHおよびNADPH濃度（総称してNAD(P)Hと呼ばれる）の上昇です。β細胞の酸化還元状態の変化により、細胞内カルシウム濃度が上昇し、 K ATPチャネルが閉じ、細胞膜が脱分極し、インスリン分泌顆粒が細胞膜と融合し、インスリンが血液中に放出されます。
グルコキナーゼは、インスリン分泌のシグナルとして、血糖値および糖代謝の全体的な方向性に最も大きな影響を与える。一方、グルコースは、β細胞におけるグルコキナーゼの即時活性と産生量の両方に影響を与える。
グルコースは協同効果によってグルコキナーゼ活性を即座に増幅する。
β細胞におけるグルコキナーゼ活性のもう一つの重要な迅速調節機構は、グルコキナーゼと「二機能性酵素」（ホスホフルクトキナーゼ-2/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ）との直接的なタンパク質間相互作用によって生じる。この二機能性酵素は解糖系の調節にも関与している。この物理的な結合により、グルコキナーゼは触媒活性に有利な立体構造（GKRP結合の効果とはやや逆）に安定化され、その活性が増強される。
わずか15分で、グルコースはインスリンを介してGCK転写とグルコキナーゼ合成を刺激することができる。インスリンはβ細胞で産生されるが、その一部はβ細胞のB型インスリン受容体に作用し、グルコキナーゼ活性の自己分泌的な正のフィードバック増幅をもたらす。さらに、インスリンの作用（A型受容体を介して）によって自身の転写が刺激され、増幅がさらに進む。
GCK遺伝子の転写は、「上流」または神経内分泌プロモーターを介して開始されます。このプロモーターは、肝臓プロモーターとは異なり、他のインスリン誘導遺伝子プロモーターと相同な要素を持っています。転写に関与する可能性のある因子としては、Pdx-1とPPARγが挙げられます。Pdx-1は、膵臓の分化に関与するホメオドメイン転写因子です。PPARγは、グリタゾン系薬剤に反応してインスリン感受性を高める核内受容体です。
β細胞の細胞質に存在するグルコキナーゼの大部分は、インスリン分泌顆粒およびミトコンドリアと結合しているが、すべてではない。このように「結合」している割合は、グルコースとインスリン分泌の増加に応じて急速に減少する。この結合は、肝臓のグルコキナーゼ調節タンパク質と同様の目的、すなわちグルコキナーゼを分解から保護し、グルコースの上昇に伴って速やかに利用可能にする目的を果たしていると考えられている。その結果、グルコキナーゼのグルコースに対する応答は、転写よりも速やかに増幅される。[ 33 ]
グルコキナーゼが膵臓α細胞のグルコース感知に関与しているという説も提唱されているが、その証拠は一貫性に欠け、一部の研究者はこれらの細胞にグルコキナーゼ活性の証拠は見つかっていないとしている。α細胞は膵島に存在し、β細胞や他の細胞と混在している。β細胞はグルコース濃度の上昇に反応してインスリンを分泌するが、α細胞はグルカゴンの分泌を減少させることで反応する。血糖値が低血糖レベルまで低下すると、α細胞はグルカゴンを放出する。グルカゴンはタンパク質ホルモンであり、肝細胞に対するインスリンの効果を阻害し、肝細胞におけるグリコーゲン分解、糖新生、およびグルコキナーゼ活性の低下を誘導する。グルカゴンのグルコース抑制が、α細胞のグルコキナーゼを介したグルコースの直接的な効果なのか、インスリンやβ細胞からの他のシグナルを介した間接的な効果なのかは、まだ不明である。
すべてのニューロンはエネルギー源としてグルコースを利用しますが、グルコース感知ニューロンは、グルコース濃度の上昇または低下に応じて発火頻度を変化させます。これらのグルコース感知ニューロンは、主に視床下部の腹内側核と弓状核に集中しており、グルコース恒常性（特に低血糖への反応）、エネルギー源の利用、満腹感と食欲、体重維持など、多くの側面を調節しています。これらのニューロンは、0.5～3.5 mMのグルコース濃度範囲での変化に最も敏感です。
グルコキナーゼは、視床下部の両核を含む、グルコース感知ニューロンが存在する領域とほぼ同じ領域に脳内で発見されている。グルコキナーゼを阻害すると、腹内側核の食事に対する反応が消失する。しかし、脳内のグルコース濃度は血漿濃度よりも低く、通常0.5～3.5 mMである。この範囲はグルコース感知ニューロンの感度と一致するものの、グルコキナーゼの最適な変曲点感度を下回っている。間接的な証拠と推測に基づくと、ニューロン内のグルコキナーゼは、ニューロン内でも何らかの形で血漿グルコース濃度に曝されていると考えられる。
グルコキナーゼは小腸や胃の特定の細胞（腸上皮細胞）に存在することが示されているが、その機能や調節機構はまだ解明されていない。ここでもグルコキナーゼはグルコースセンサーとして機能し、これらの細胞が摂取した炭水化物に対して最も初期の代謝応答の一つを担っていると考えられている。これらの細胞はインクレチン機能に関与している可能性も示唆されている。
インスリンはグルコキナーゼ合成の最も重要な調節因子の一つであるため、あらゆる種類の糖尿病は、様々なメカニズムによってグルコキナーゼの合成と活性を低下させる。グルコキナーゼ活性は、細胞、特にβ細胞の酸化ストレスに敏感である。
ヒトグルコキナーゼ遺伝子GCKの変異は少なくとも497種類発見されており、グルコース結合とリン酸化の効率を変化させ、グルコースに対するβ細胞のインスリン分泌の感受性を増減させ、臨床的に重要な高血糖または低血糖を引き起こす可能性がある。[ 34 ]
GCK変異はグルコキナーゼ分子の機能効率を低下させる。酵素活性が低下した対立遺伝子のヘテロ接合は、インスリン放出の閾値の上昇と持続的な軽度の高血糖をもたらす。この状態は若年発症成人型糖尿病2型（MODY2）と呼ばれる。患者で観察されたGCK変異の最新の概観では、791の変異が報告されており、そのうち489がMODY糖尿病の原因となり、グルコキナーゼ分子の機能効率を低下させると考えられている。[ 35 ]
機能が低下したGCKアレルに対するホモ接合性は、重度の先天性インスリン欠乏症を引き起こし、持続性新生児糖尿病につながる可能性がある。
インスリン分泌を促進する変異がいくつか見つかっています。機能獲得型変異のヘテロ接合性は、インスリン放出を誘発する閾値グルコースを低下させます。これにより、一過性または持続性の先天性高インスリン血症、あるいは高齢で現れる空腹時または反応性低血糖症など、さまざまなパターンの低血糖症が発生します。患者で観察されたGCK変異の最新の概観では、 17のGCK変異が高インスリン性低血糖症を引き起こすと主張されています。[ 35 ]
機能獲得型変異のホモ接合性は確認されていない。
いくつかの製薬会社は、グルコキナーゼを活性化する分子を研究しており、それが1型糖尿病[ 36 ]と2型糖尿病[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]の両方の治療に役立つことを期待している。
立体構造変化と潜在的な制御機構を示す美しい構造図
これは肝臓グルコキナーゼに関する最も詳細な解説です。