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| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3、触媒ドメイン | |
|---|---|
| 識別子 | |
| シンボル | STKc_GSK3 |
| インタープロ | 著作権 |
| 医療機器 | cd14137 |
| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3アルファ | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | GSK3A | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2931 | ||||||
| HGNC | 4616 | ||||||
| オミム | 606784 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_019884 | ||||||
| ユニプロット | P49840 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.11.26 | ||||||
| 軌跡 | 第19章 13.2節 | ||||||
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| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | GSK3B | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2932 | ||||||
| HGNC | 4617 | ||||||
| オミム | 605004 | ||||||
| ＰＤＢ | 1Q3W その他の構造 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002093 | ||||||
| ユニプロット | P49841 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.11.26 | ||||||
| 軌跡 | 第3章 13.33 | ||||||
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グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）は、セリンおよびスレオニンアミノ酸残基へのリン酸分子の付加を仲介するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。1980年に、同名のグリコーゲン合成酵素（GS）の調節キナーゼとして初めて発見され、[2] GSK-3はそれ以来、さまざまな経路で100を超えるさまざまなタンパク質のタンパク質キナーゼとして特定されています。 [3] [4]ヒトを含む哺乳類では、GSK-3は、 2つの相同遺伝子GSK-3α（GSK3A）およびGSK-3β（GSK3B ）によってコードされる2つのアイソザイムで存在します。 GSK-3は、 2型糖尿病、アルツハイマー病、炎症、癌、依存症[ 5]、双極性障害など、多くの疾患に関係していることが示唆されているため、多くの研究の対象となっています。
GSK-3は、スレオニンまたはセリンのいずれかをリン酸化するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼであり、このリン酸化は、グリコーゲン代謝、細胞シグナル伝達、細胞輸送などのさまざまな生物学的活動を制御します。[6] GSK-3βによるGS阻害は、肝臓と筋肉でのグリコーゲン合成の減少、および血糖値の上昇または高血糖につながります。[7]このため、GSK-3βは、糖尿病、肥満、癌、[8]アルツハイマー病など、多くの疾患の発症と進行に関連しています。 [9]休止細胞で活性であり、インスリン、内皮成長因子、血小板由来成長因子などのいくつかのホルモンによって阻害されます。インスリンはPI3K/Akt経路を介して、GSK-3アイソフォームαとβの特定のセリン残基Ser21とSer9を下流でリン酸化することで間接的にGSK3を不活性化します。[10] [11]
2019年現在[アップデート]、GSK-3は命名され認識されている唯一のグリコーゲン合成酵素キナーゼである。GSK1とGSK2の遺伝子記号はHUGO遺伝子命名委員会（HGNC）によって撤回されており、これらの「遺伝子」の新しい名前もその位置も指定されていない。[12] [13]
機構
GSK-3 は、標的基質のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することによって機能します。活性部位に隣接する正に帯電したポケットは、標的リン酸化部位の C 末端の 4 つの残基のセリンまたはスレオニンに付着した「プライミング」リン酸基に結合します。残基 181、200、97、および 85 にある活性部位は、ATP の末端リン酸に結合し、それを基質上の標的位置に転送します (図 1 を参照)。[14]
グリコーゲン合成酵素
グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成を担う酵素です。グルコース6リン酸（G6P）によって活性化され、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ GSK3）によって阻害されます。これら2つのメカニズムはグリコーゲン代謝において重要な役割を果たします。 [15]
関数
GSK-3によるタンパク質のリン酸化は、通常、その下流の標的の活性を阻害します。[16] [17] [18] GSK-3は、細胞増殖、細胞移動、グルコース調節、アポトーシスなど、いくつかの中心的な細胞内シグナル伝達経路で活性化します。
GSK-3はもともと、グリコーゲン合成酵素の調節に関与するという文脈で発見されました。[2]カゼインキナーゼ2 （CK2）によって刺激された後、グリコーゲン合成酵素は3つのC末端セリン残基のクラスターでリン酸化され、その活性を低下させます。[19]グリコーゲン合成酵素の調節における役割に加えて、GSK-3は、インスリン受容体IRS1 [20]や糖新生酵素ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよびグルコース6ホスファターゼのリン酸化など、グルコース恒常性の他の側面にも関与しています。[21]ただし、これらの経路はGSK-3の上方制御なしに阻害できるため、これらの相互作用は確認されていません。[19]
GSK-3 は免疫および移動のプロセスを制御することも示されています。GSK-3 は、炎症誘発性サイトカインおよびインターロイキンの産生を含む、自然免疫応答における多くのシグナル伝達経路に関与しています。[22] [23]さまざまなタンパク質キナーゼによるGSK3Bの不活性化も、ナイーブ CD4+ T 細胞およびメモリー CD4+ T 細胞におけるサイトカイン産生および増殖を誘導することにより、適応免疫応答に影響を及ぼします。[23]炎症反応の不可欠な側面である細胞移動において、GSK-3 の阻害は相反する役割を果たすことが報告されており、成長円錐での局所的阻害は運動性を促進することが示されていますが、細胞 GSK-3 の全体的な阻害は細胞の拡散と移動を阻害することが示されていることが示されている。[22]
GSK-3は細胞増殖とアポトーシスの経路にも密接に結びついています。GSK-3はβカテニンをリン酸化することが示されており、そのためこれを分解の標的としています。[24]そのためGSK-3は、細胞に分裂と増殖の信号を送る標準的なβカテニン/ Wnt経路の一部です。GSK-3は、G1期からS期への移行に重要なサイクリンDとサイクリンEをリン酸化して、それらの分解を引き起こします。主に二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼによってリン酸化される転写因子c-mycとc-fos（S期プロモーターでもある）もGSK3によってリン酸化され、分解されます。[25] GSK-3は、アポトーシスを制御する転写因子をリン酸化することで、いくつかのアポトーシスシグナル伝達経路にも関与しています。[4] GSK-3は、 p53などのアポトーシス促進因子を活性化し[26]、リン酸化を介して生存促進因子を不活性化することでアポトーシスを促進することができます。[27]しかし、アポトーシスの制御におけるGSK-3の役割は議論の余地があり、いくつかの研究では、GSK-3βノックアウトマウスはアポトーシスに対して過度に敏感になり、胎児段階で死亡することが示されていますが、他の研究では、GSK-3の過剰発現がアポトーシスを誘導できることが示されています。[28]全体として、GSK-3はアポトーシスを促進および阻害するように見え、この制御は特定の分子および細胞の状況によって異なります。[29]
GSK-3は核転写活性化因子κB（NFκB）シグナル伝達経路、ヘッジホッグシグナル伝達経路、ノッチシグナル伝達経路、上皮間葉転換にも関与している。[25]
GSK-3の活性は多くの細胞機能において重要であるため、厳密に制御されており、キナーゼの中で「エース」と見なされています。[30]
GSK-3 リン酸化の速度と効力は、いくつかの要因によって制御されます。特定の GSK-3 残基のリン酸化は、基質に結合する能力を増減させます。GSK-3β のチロシン 216 または GSK-3α のチロシン 279 のリン酸化は GSK-3 の酵素活性を高めますが、GSK-3β の自己阻害セリン 9 または GSK-3α のセリン 21 のリン酸化は、活性部位の可用性を大幅に低下させます (図を参照)。[22]さらに、GSK-3 は、通常、最初に基質をリン酸化するために「プライミング キナーゼ」を必要とするという点で、キナーゼの中では異例です。リン酸化のターゲット部位の C 末端から 4 アミノ酸離れた位置にあるリン酸化セリンまたはスレオニン残基は、アルギニンおよびリジン残基によって形成される正電荷のポケットに基質を結合させます。[19] [31]
GSK-3は、利用される経路に応じて、細胞内局在またはタンパク質複合体の形成によってさらに制御される可能性がある。GSK-3の活性は、皮質ニューロンの細胞質よりも核とミトコンドリアではるかに高く、[32] GSK-3によるベータカテニンのリン酸化は、両方のタンパク質が足場タンパク質であるアキシンに結合することによって媒介され、ベータカテニンがGSK-3の活性部位にアクセスできるようになる。[22]
インスリンはPI3K/Akt経路（タンパク質キナーゼB）を介して、GSK-3アイソフォームαおよびβの特定のセリン残基Ser21およびSer9の下流リン酸化を介して間接的にGSK3を不活性化する。 [10] [11]
疾患の関連性
GSK-3は多数のシグナル伝達経路に関与しているため、多くの注目度の高い疾患と関連している。GSK-3阻害剤は現在、アルツハイマー病、2型糖尿病（T2DM）、一部の癌、双極性障害の治療効果について試験されている。[33]
双極性障害の治療薬として使用されるリチウムは、GSK-3を選択的に阻害することで気分安定剤として作用するという証拠がある。GSK-3阻害が気分を安定させるメカニズムは不明だが、GSK-3の炎症促進能力の阻害が治療効果に寄与しているのではないかと疑われている。[22] GSK-3阻害は、概日時計で重要な役割を果たすRev-ErbAアルファ転写抑制因子を不安定化する。[34]概日時計の要素は、双極性気分障害の素因と関連している可能性がある。[35]
GSK-3の活性は、アルツハイマー病の病理学的特徴、すなわちアミロイドβ （Aβ）沈着物の蓄積と神経原線維変化の形成の両方と関連している。GSK-3はAβ産生を直接促進し、神経原線維変化につながるタウタンパク質の過剰リン酸化のプロセスに関連していると考えられている。 [4] [22] GSK-3がアルツハイマー病を促進するこれらの役割により、GSK-3阻害剤はアルツハイマー病患者に肯定的な治療効果をもたらす可能性があり、現在試験の初期段階にある。[36]
同様に、GSK-3 を標的として阻害すると、特定の種類の癌に治療効果がある可能性があります。GSK-3 は場合によってはアポトーシスを促進することが示されている一方で、一部の癌では腫瘍形成の重要な要因であるとも報告されています。 [37]この主張を裏付けるように、GSK-3 阻害剤は神経膠腫および膵臓癌細胞でアポトーシスを誘導することが示されている。[28] [38] GSK-3 は小児急性リンパ芽球性白血病および膵臓癌細胞における NFκB 異常活性にも関与しているようです。腎癌細胞では、GSK-3 阻害剤は細胞周期停止、悪性細胞の分化、およびオートファジーを誘導します。上記の腫瘍とは対照的に、皮膚癌、口腔癌、および肺癌では不活性 pGSK3β-S9 の高発現が見られ、これらの癌における酵素の腫瘍抑制効果が示唆されています。メラノーマでは、マイクロRNA miR-769が腫瘍の発達過程でGSK-3の活性を阻害し、GSK3の腫瘍抑制効果も示唆している。[25]
GSK-3阻害剤も2型糖尿病の治療に有望であることが示されています。[19]糖尿病状態におけるGSK-3活性は組織の種類によって大きく異なる場合がありますが、研究では、GSK-3の競合的阻害剤を導入すると糖尿病マウスの耐糖能が上昇することが示されています。[22] GSK-3阻害剤は、急性虚血性脳卒中後の出血性変化にも治療効果がある可能性があります。 [39] GSK-3は、セリン332のリン酸化を介してIRS1を阻害することでインスリンシグナル伝達経路を負に制御し、[20]インスリン受容体がIRS1を活性化できず、さらに標準的なPI3K/Akt経路を開始できるようにします。GSK-3の阻害が他のシグナル伝達役割に対して果たす役割はまだ完全には理解されていません。
GSK-3阻害は、転写因子Tbet（Tbx21）の転写の増加と、T細胞上の阻害性共受容体プログラム細胞死-1（PD-1）の転写の阻害も媒介します。[40] GSK-3阻害剤は、免疫療法における抗PD-1と同様に、生体内CD8（+）OT-I CTL機能とマウスガンマヘルペスウイルス68およびリンパ球性脈絡髄膜炎クローン13によるウイルス感染の排除を増加させました。
阻害剤
グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤は様々な化学型があり、作用機序も様々です。天然源由来の陽イオン、合成ATPおよび非ATP競合阻害剤、基質競合阻害剤などがあります。GSK3はN末端とC末端を持つ二葉構造で、N末端はATP結合を担い、活性化ループと呼ばれるC末端はキナーゼ活性を媒介します。C末端にあるチロシンは完全なGSK3活性に不可欠です。[41]
GSK-3β阻害剤の利点
糖尿病では、GSK-3β阻害剤はインスリン感受性、グリコーゲン合成、骨格筋のグルコース代謝を高め、脂肪形成プロセスに影響を及ぼすことで肥満を軽減します。[42] GSK-3βは、大腸がん、卵巣がん、前立腺がんなど、いくつかの種類のがんでも過剰発現しています。[41] GSK-3β阻害剤は、アルツハイマー病[要出典]、 脳卒中[ 39]、双極性障害などの気分障害の治療にも役立ちます。[43]試験管内研究では、GSK-3阻害剤が肺がん[44] 、卵巣がん[45] 、神経芽腫に有益な効果があることが示されています。[46]
特定のエージェント
GSK-3阻害剤には以下のものがある: [47] [48] [49] [50]
金属陽イオン
ATP競技
海洋生物由来
- 6-BIO（IC 50 =1.5μM）
- ジブロモカンタレリン（IC 50 =3μM）
- ヒメニアルデシン（IC 50 =10nM）
- インジルビン（IC 50 =5-50nM）
- メリディアニン
アミノピリミジン
- CHIR99021 (IC 50 =6.9nM-10nM)
- CHIR98014 (IC 50 =0.58-0.65nM)
- CT98014
- CT98023
- CT99021
- TWS119 (IC 50 =30nM)
アリールインドールマレイミド
- SB-216763 (IC 50 =34nM)
- SB-41528 (IC 50 =31-78nM)
チアゾール
- AR-A014418 (IC 50 =104nM)
- AZD-1080 (IC 50 =6.9nM-31nM)
パウロネス
IC 50 =4-80nM:
- アルスターパウローン
- カズパウローネ
- ケンパウロネ
アロイシン
IC 50 =0.5-1.5μM:
非ATP競技
海洋生物由来
- マンザミンA（IC 50 =1.5μM）
- パリン尿（IC 50 =4.5μM）
- トリカンチン（IC 50 =7.5μM）
チアゾリジンジオン
- TDZD-8 (IC 50 =2μM)
- NP00111 (IC 50 =2μM)
- NP031115 (IC 50 =4μM)
- チデグルシブ（IC 50 =60nM）
ハロメチルケトン
- HMK-32 (IC 50 =1.5μM)
ペプチド
- L803-mts（IC 50 =20μM）
- L807-mts（IC 50 =1μM）
メカニズム不明（小分子阻害剤）
- COB-187 (IC 50 =11nM-22nM)
- COB-152 (IC 50 =77nM-132nM)
リチウム
双極性障害の治療に使用されるリチウムは、発見された最初の天然のGSK-3阻害剤です。リチウムはマグネシウムイオンとの競合によって直接的に、またセリンのリン酸化と自己調節によって間接的にGSK-3を阻害します。リチウムは、脂肪細胞、皮膚、筋肉におけるグリコーゲン合成の刺激、グルコースの取り込みの増加、GS活性の活性化など、グルコース代謝に対してインスリンのような効果があることがわかっています。GSK-3の阻害に加えて、ミオイノシトール-1-モノホスファターゼや1,6ビスホスファターゼなど、グルコース代謝の調節に関与する他の酵素も阻害します。また、アルツハイマー病やてんかん性神経変性などの他の神経変性疾患の治療効果も示されています。[49]
ナプロキセンとクロモリン
ナプロキセンは非ステロイド性抗炎症薬であり、クロモリンは肥満細胞安定剤として作用する抗アレルギー薬です。両薬剤は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）の阻害による低血糖効果に加えて抗癌効果も実証されています。
ナプロキセンとクロモリンの抗 GSK-3β 仮説を検証するために、2 つの構造を GSK-3β 結合ポケットにドッキングし、既知の GSK-3β 阻害剤 ARA014418 との適合性を比較しました。さらに、正常および糖尿病の絶食動物モデルの血清グルコース、血清インスリン、血清 C ペプチド、体重変化、肝臓グリコーゲン レベルを測定し、in vitro での低血糖効果を評価しました。[引用が必要]
ナプロキセンとクロモリンは、GSK-3βの結合部位にうまくドッキングされました（両方ともその結合ポケットに収まりました）。これらは、 AR-A014418（既知の阻害剤）に類似した結合相互作用プロファイルで、結合ポケット内の主要なアミノ酸と静電的、疎水性、および水素結合相互作用を示しました。両薬剤のカルボン酸基の負電荷は、Arg141の正電荷のグアニジン基と静電的に相互作用します。さらに、クロモリンのカルボン酸部分とLys183およびLys60のアンモニウム基との間の水素結合相互作用、およびナプロキセンのナフタレン環系とTyr134のフェノール環とのπスタッキングがみられます。
ナプロキセンとクロモリンの抗糖尿病効果: 通常の動物モデルでは、両薬剤とも用量依存的に血糖値が低下し、グリコーゲン値が上昇しました。慢性 II 型糖尿病モデルでは、血糖値も低下し、グリコーゲン値とインスリン値は用量依存的に上昇し、血漿グルコースが減少しました。[引用が必要]
ナプロキセンとクロモリンの抗肥満効果：両薬剤とも、用量依存的に体重、レジスチン、血糖値を低下させ、顕著な抗肥満効果を示した。また、用量依存的にアディポネクチン、インスリン、Cペプチドのレベルを上昇させることも判明した。[42]
ファモチジン
ファモチジンは、胃酸分泌を減少させる特異的な長時間作用型H2 拮抗薬です。消化性潰瘍、GERD、ゾリンジャー・エリソン症候群などの病的な分泌過剰状態の治療に使用されます。(14,15) H2 受容体拮抗薬はホルモン代謝に影響しますが、グルコース代謝への影響は十分に確立されていません。(16) ある研究では、ファモチジンにグルコース低下効果があることが明らかになっています。[引用が必要]
ファモチジンの酵素への結合に関する研究では、ファモチジンは GSK-3β の結合ポケット内にドッキングして、GSK-3β 結合ポケット内の重要なポイントと重要な相互作用を起こすことが示されています。重要なアミノ酸 PRO-136 および VAL -135 との強力な水素結合相互作用と LEU-188 との潜在的な疎水性相互作用は、酵素へのリガンド結合で発見されたものと同様です (AR-A014418)。[引用が必要]
さらに、ファモチジンは、複合体を安定化させる相互作用、すなわちファモチジンのグアニジン基とCYS-199のスルファヒドリル部分との水素結合、同じグアニジン基とASP-200のカルボキシル基との静電相互作用、末端NH2基とTYR-143のOHとの間の水素結合、およびチオエーテル中の硫黄原子とILE-62との疎水性相互作用により、高いGSK-3β結合親和性と阻害活性を示した。in vitro研究では、ファモチジンがGSK-3β活性を阻害し、用量依存的に肝臓グリコーゲン貯蔵量を増加させることが示された。最高用量のファモチジン（4.4 mg/kg）の使用により、肝臓グリコーゲンレベルが4倍に増加することが観察された。また、ファモチジンは健康な人において経口ブドウ糖負荷後30分および60分で血清ブドウ糖値を低下させることが示されている。[51]
クルクミン
ウコンの成分であるクルクミンには、風味と着色の特性があります。[52]クルクミンには、エノール（最も豊富な形態）とケトンの2つの対称的な形態があります。[53] [54]
クルクミンには、抗炎症作用、[55]抗菌作用、[56]低血糖作用、抗酸化作用、創傷治癒作用など、幅広い薬理作用があります。[57]アルツハイマー病の動物モデルでは、脳内のベータアミロイドの抗破壊作用があり、[58]最近では抗マラリア作用も示しています。[59]
クルクミンには化学予防効果と抗癌効果もあり[要出典]、糖尿病動物に慢性的に使用すると酸化ストレスと腎機能障害を軽減することが示されています。[60]
クルクミンの作用機序は抗炎症性であり、炎症反応があるたびに活性化される核転写活性化因子κB（NF-KB ）を阻害します。 [要出典]
NF-κBにはIκBとGSK-3という2つの調節因子があり[61] 、これはクルクミンがGSK-3Bに直接結合して阻害することを示唆している。in vitro研究では、シリコンドッキング技術を用いて分子ドッキングをシミュレートすることでGSK-3B阻害が確認された。[62]クルクミンによってGK-3Bの50%が阻害される濃度は66.3 nMである。[62]
2 つの形態のうち、実験的および理論的研究により、分子内水素結合のためエノール形態が好ましい形態であることが示されており、NMR 実験では、エノール形態がさまざまな溶媒中に存在することが示されています。[引用が必要]
オランザピン
抗精神病薬は、統合失調症、双極性障害、不安症、その他の精神疾患の治療にますます多く使用されています。 [63]非定型抗精神病薬は、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状のリスクを減らし、より優れた効果を持つため、第一世代抗精神病薬よりも一般的に使用されています。[64]
オランザピンと非定型抗精神病薬は体脂肪を増加させることで体重増加を引き起こします。[65]また、グルコース代謝にも影響を与え、いくつかの研究では糖尿病を悪化させる可能性があることが示されています。[66]
最近の研究では、オランザピンがGSK3の活性を阻害することが示されており、オランザピンがグリコーゲン合成を可能にすることを示唆している。マウスの血糖値とグリコーゲンレベルに対するオランザピンの効果を調べた研究では、マウスの血糖値が著しく低下し、グリコーゲンレベルが上昇したことが示され、オランザピンのIC50%は91.0 nmであり、強力な阻害剤であると考えられている。この研究では、オランザピンの亜慢性使用がGSK3の強力な阻害をもたらすことも示されている。[43]
ピリミジン誘導体
ピリミジン類似体は核酸合成を阻害する代謝拮抗物質である。[67]ピリミジン類似体の中には、GSK-3βのATP結合ポケットに適合して血糖値を下げ、いくつかの神経疾患を改善するものもあることが示されている。[68]
参照
参考文献
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外部リンク
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