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グリコーゲンシンターゼ（UDP-グルコース-グリコーゲングルコシルトランスフェラーゼ）は、グルコースをグリコーゲンに変換するグリコーゲン合成における重要な酵素です。これはグリコシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.11 ）であり、 UDP-グルコースと（1,4- α - D-グルコシル）nの反応を触媒してUDPと（1,4- α - D-グルコシル）n+1を生成します。
グリコーゲン分解の主要な調節酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼの構造と機能を研究することで、グリコーゲン分解に関する多くの研究が行われてきました。 [ 1 ]一方、グリコーゲン合成の主要な調節酵素であるグリコーゲンシンターゼの構造については、あまり知られていません。しかし、アグロバクテリウムツメファシエンス由来のグリコーゲンシンターゼの結晶構造は、2.3 Å の分解能で決定されています。[ 2 ]グリコーゲンシンターゼは非対称形態で二量体として存在し、その単量体は 2 つのロスマンフォールドドメインから構成されています。この構造特性は、グリコーゲンホスホリラーゼやGT-B スーパーファミリーの他のグリコシルトランスフェラーゼなどの関連酵素と共通しています。 [ 3 ]それにもかかわらず、最近のサッカロミセス・セレビシエ（酵母）グリコーゲンシンターゼ結晶構造の解析により、二量体が実際に相互作用して四量体を形成する可能性があることが明らかになった。具体的には、サブユニット間の相互作用はα15/16ヘリックスペアによって媒介され、二量体の組み合わせの一方にはサブユニット間にアロステリック部位が、もう一方にはサブユニット間に活性部位が形成される。真核生物のグリコーゲンシンターゼの構造は種間で高度に保存されているため、ヒトにおいてもグリコーゲンシンターゼは四量体を形成すると考えられる。[ 4 ]
グリコーゲンシンターゼは、大きく2つのタンパク質ファミリーに分類できます。1つ目のファミリー（GT3）は哺乳類と酵母に由来し、分子量は約80 kDaで、UDP-グルコースを糖供与体として使用し、リン酸化とリガンド結合によって調節されます。[ 5 ] 2つ目のファミリー（GT5）は細菌と植物に由来し、分子量は約50 kDaで、ADP-グルコースを糖供与体として使用し、調節されません。[ 6 ]
グリコーゲンシンターゼが用いる触媒機構はよく分かっていないが、触媒部位と基質結合部位におけるグリコーゲンホスホリラーゼとの構造的類似性から、グリコーゲンシンターゼとグリコーゲンホスホリラーゼの合成機構は類似していると考えられる。[ 2 ]
グリコーゲンシンターゼは、ウリジン二リン酸グルコース（UDP-Glc）のグルコシル（Glc）部分をグルコースに変換し、α（1→4）グリコシド結合を介してグリコーゲンに組み込む反応を触媒する。しかし、グリコーゲンシンターゼはグルコース受容体としてオリゴ糖プライマーを必要とするため、新規グリコーゲン合成を開始するにはグリコゲニンに依存する。[ 4 ]
最近の遺伝子組み換えマウスを用いた研究では、グリコーゲンシンターゼ[ 7 ]の過剰発現とホスファターゼ[ 8 ]の過剰発現の両方で、グリコーゲン貯蔵量が過剰になることが示されました。このことから、グリコーゲンシンターゼはグリコーゲン/グルコースレベルの調節において重要な生物学的役割を果たしており、脱リン酸化によって活性化されることが示唆されます。
ヒトには、グリコーゲン合成酵素のパラログである2つのアイソザイムが存在する。
肝臓酵素の発現は肝臓に限られているのに対し、筋肉酵素は広く発現している。肝臓グリコーゲンは絶食中の血糖値を維持するための貯蔵プールとして機能する一方、筋肉グリコーゲン合成は摂取したグルコースの最大90%を処理する。筋肉グリコーゲンの役割は、激しい運動時にエネルギーを供給するための予備物としてである。[ 11 ]
一方、筋肉アイソザイムは、低酸素症への長期適応に対する細胞応答において重要な役割を果たしている。注目すべきは、低酸素症は筋肉アイソザイムの発現のみを誘導し、肝臓アイソザイムの発現は誘導しないことである。しかし、筋肉特異的グリコーゲン合成酵素の活性化は、グリコーゲンの過剰蓄積につながり、虚血性障害後に心臓や中枢神経系に損傷を与える可能性がある。[ 12 ]
この反応は、グルコース6-リン酸（活性化因子）などのアロステリックエフェクターとリン酸化反応（不活性化因子）によって厳密に制御されている。グルコース6-リン酸のアロステリック活性化作用により、グリコーゲンシンターゼはグルコース6-リン酸センサーとして機能する。不活性化リン酸化は、血糖値の低下に応じて膵臓から分泌されるホルモンであるグルカゴンによって引き起こされる。この酵素はまた、グルコースのC1位とUDPのピロリン酸との間のエステル結合を切断する。
グリコーゲンシンターゼの制御は、グリコーゲン代謝とグルコース貯蔵の調節における重要なステップです。グリコーゲンシンターゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK-3）、AMPK、プロテインキナーゼA（PKA）、およびカゼインキナーゼ2（CK2）によって直接制御されます。これらのプロテインキナーゼはそれぞれ、リン酸化されて触媒活性を失ったグリコーゲンシンターゼを生成します。グリコーゲンシンターゼのリン酸化部位を以下にまとめます。
GT3ファミリーの酵素の場合、これらの調節キナーゼは、25番目の残基のN末端と120番目の残基のC末端をリン酸化することによってグリコーゲンシンターゼを不活性化します。[ 2 ]グリコーゲンシンターゼは、脱リン酸化によってグリコーゲンシンターゼを活性化するプロテインホスファターゼ1（PP1）によっても調節されます。[ 19 ] PP1は、 G M、G L、PTG、およびR6 の4つの標的サブユニットによってグリコーゲンペレットに標的化されます。これらの調節酵素は、インスリンおよびグルカゴンシグナル伝達経路によって調節されます。
GYS1遺伝子の変異は、グリコーゲン蓄積症0型と関連している。[ 20 ]ヒトでは、グルコースの取り込みと利用の厳密な制御の欠陥も糖尿病と高血糖に関連している。2型糖尿病患者は通常、インスリン刺激によるグリコーゲン合成の障害とグリコーゲン分解の抑制により、グリコーゲン貯蔵レベルが低い。インスリンは、グリコーゲンシンターゼキナーゼを阻害したり、プロテインホスファターゼ1（PP1）を活性化したり、あるいはその両方を行うことで、グリコーゲンシンターゼを刺激する。[ 19 ]