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| 1型糖尿病 | |
|---|---|
| その他の名前 | 1型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、若年性糖尿病 |
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| 青い円は糖尿病のシンボルです。 | |
| 発音 |
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| 専門 | 内分泌学 |
| 症状 | 頻尿、喉の渇きの増加、体重減少 |
| 合併症 | 糖尿病性ケトアシドーシス、重度の低血糖、心血管疾患、眼、腎臓、神経の損傷 |
| 通常の発症 | 年齢を問わず、数日から数週間にわたって |
| 間隔 | 生涯 |
| 原因 | 体が十分なインスリンを生成しない |
| リスク要因 | 家族歴、セリアック病、自己免疫疾患 |
| 診断方法 | 高血糖値、インスリン産生細胞を標的とする自己抗体。 |
| 防止 | テプリズマブ |
| 処理 | 血糖値のモニタリング、インスリン注射、食事管理 |
| 予後 | 平均寿命が10～12年短くなる[1] [2] [3] |
| 頻度 | 全世界で1100万～2200万件[4] |
1型糖尿病（T1D）は、以前は若年性糖尿病と呼ばれていましたが、インスリンを作る細胞（ベータ細胞）が免疫系によって破壊されることで発症する自己免疫疾患です。[5]インスリンは、細胞が血糖をエネルギーとして利用するために必要なホルモンであり、血流中のブドウ糖濃度を調節するのに役立ちます。 [6]治療前には体内の血糖値が高くなります。 [7]この血糖値の上昇による一般的な症状は、頻尿、喉の渇きの増加、空腹感の増加、体重減少、その他の深刻な合併症です。[5] [8]その他の症状には、視力低下、疲労感、傷の治りの遅さなどがあります。 [6]症状は通常、数週間、場合によっては数か月という短期間で発症します。[7]
1型糖尿病の原因は不明であるが[5]、遺伝的要因と環境的要因の組み合わせが関与していると考えられている。[7]根本的なメカニズムは、膵臓のインスリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊を伴う。[6]糖尿病は、血液中の糖またはグリコヘモグロビン（HbA1C）のレベルを検査することによって診断される。 [9] [10]
1型糖尿病は、通常、自己抗体の存在[9]および/またはCペプチドのレベルの低下/欠如を検査することによって2型糖尿病と区別できます。
1型糖尿病を予防する方法は知られていない。[5]生存にはインスリンによる治療が必要である。 [7] インスリン療法は通常、皮下注射で行われるが、インスリンポンプで投与することもできる。[11]糖尿病の食事療法と運動は管理の重要な部分である。[6]糖尿病を放置すると、多くの合併症を引き起こす可能性がある。[5]比較的急速に発症する合併症には、糖尿病性ケトアシドーシスと非ケトン性高浸透圧性昏睡がある。[9]長期的な合併症には、心臓病、脳卒中、腎不全、足の潰瘍、目の損傷がある。[5]さらに、インスリンは血糖値を下げるため、必要以上にインスリンを摂取すると低血糖による合併症が発生する可能性がある。[9]
1型糖尿病は、糖尿病症例全体の5～10％を占めると推定されています。[12]世界全体での罹患数は不明ですが、毎年約8万人の小児がこの病気を発症していると推定されています。[9]米国では、罹患数は100万～300万人と推定されています。[9] [13]罹患率は大きく異なり、東アジアとラテンアメリカでは年間10万人あたり約1人の新規症例が発生し、スカンジナビアとクウェートでは年間10万人あたり約30人の新規症例が発生しています。[14] [15]通常は小児および若年成人に発症しますが、どの年齢でも発症する可能性があります。[7] [16]
兆候と症状
1型糖尿病は突然発症し、どの年齢でも発症する可能性があり、小児期と思春期に発症のピークを迎えるが、成人期の発症もかなり多い。成人発症は、最初は2型と誤診されることが多い。[16] [17] [18] [19] 1型糖尿病の主な兆候は非常に高い血糖値であり、小児では典型的には数日から数週間にわたる多尿（排尿の増加）、多飲（喉の渇きの増加）、体重減少として現れる。[20] [21]小児では、食欲増進、視力低下、夜尿、再発性皮膚感染症、会陰カンジダ症、神経過敏、学業成績の低下を経験することもある。 [20 ] [ 21] 1型糖尿病の成人は、より多様な症状を呈する傾向があり、数日や数週間ではなく、数か月かけて症状が現れる。[22] [21]
インスリンの長期的欠乏は糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす可能性があり、持続的な疲労、乾燥または紅潮した皮膚、腹痛、吐き気または嘔吐、混乱、呼吸困難、および果物のような口臭を特徴とする。[22] [23]血液および尿検査では、血液および尿中の異常に高いグルコースおよびケトンが明らかになる。 [24]ケトアシドーシスを治療しないと、急速に進行して意識喪失、昏睡、および死亡に至る可能性がある。[24]糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードで始まる1型糖尿病の子供の割合は地域によって大きく異なり、ヨーロッパおよび北米の一部では15％と低く、発展途上国では80％と高い。[24]
原因
1 型糖尿病は、インスリンを産生する体内の唯一の細胞であるβ 細胞の破壊と、その結果として進行するインスリン欠乏によって引き起こされます。インスリンがなければ、体は血糖値の上昇に効果的に反応できません。このため、糖尿病患者は高血糖が持続します。 [25]症例の 70～90% では、β 細胞が自身の免疫系によって破壊されますが、その理由は完全には明らかではありません。[25]この自己免疫反応の最もよく研究されている要素は、症状が現れる前に数か月または数年前から発生し始める β 細胞を標的とした抗体です。[25]通常、最初にインスリンまたはタンパク質GAD65に対する抗体が生成され、その後、最終的にタンパク質IA-2、IA-2β、および/またはZNT8に対する抗体が生成されます。これらの抗体をより多く持ち、人生の早い段階でこれらの抗体を発症する人は、症状のある 1 型糖尿病を発症するリスクが高くなります。[26]これらの抗体の発生の引き金は不明です。[27]多くの説明理論が提唱されており、原因には遺伝的素因、糖尿病誘発因子、抗原への曝露などが関与している可能性がある。[28] 1型糖尿病患者の残りの10～30％はβ細胞の破壊が見られるが自己免疫の兆候はなく、これは特発性1型糖尿病と呼ばれ、その原因は不明である。[25]
環境
β細胞の自己免疫を誘発する要因を解明するために、さまざまな環境リスクが研究されてきた。環境や生活歴の多くの側面が1型糖尿病リスクのわずかな上昇と関連しているが、それぞれのリスクと糖尿病の関係はしばしば不明である。1型糖尿病リスクは、母親が肥満または35歳以上の子供、または帝王切開で生まれた子供でわずかに高い。[29]同様に、生後1年間の子供の体重増加、総体重、BMIは、1型糖尿病リスクのわずかな上昇と関連している。[29]牛乳の摂取や食事中の糖分摂取など、一部の食習慣も1型糖尿病リスクと関連している。[29]動物実験といくつかの大規模なヒト研究では、1型糖尿病リスクとグルテンまたは食物繊維の摂取との間にわずかな関連が見つかっているが、他の大規模なヒト研究ではそのような関連は見つかっていない。[29]大規模なヒト研究では、授乳期間、食事に牛乳を導入した時期、ビタミンDの摂取量、活性ビタミンDの血中濃度、母親のオメガ3脂肪酸摂取など、多くの潜在的な環境因子が調査され、1型糖尿病のリスクとは関連がないことが判明しました。[29] [30]
環境誘因に関する長年の仮説は、幼少期のウイルス感染が1型糖尿病の発症に寄与するというものである。この研究の多くはエンテロウイルスに焦点を当てており、1型糖尿病とのわずかな関連性を見出した研究もあれば、関連性を見出さなかった研究もある。[31]大規模なヒト研究では、1型糖尿病と妊娠中の母親の感染を含むさまざまな他のウイルス感染との関連性が調査されてきたが、まだ見つかっていない。 [31]逆に、先進国では病原体への曝露が減少すると自己免疫疾患のリスクが高まるという仮説もあり、これは衛生仮説と呼ばれることが多い。家庭の混雑、保育所への通所、人口密度、小児期の予防接種、駆虫薬、幼少期または妊娠中の抗生物質の使用など、衛生関連の要因に関するさまざまな研究では、1型糖尿病との関連性は示されていない。[32]
遺伝学
1型糖尿病は遺伝が原因の一部であり、1型糖尿病患者の家族は、自分自身も発症するリスクが高くなります。一般人口では、1型糖尿病を発症するリスクは250人に1人程度です。親が1型糖尿病の場合、リスクは1～9％に上昇します。兄弟が1型糖尿病の場合、リスクは6～7％です。一卵性双生児が1型糖尿病の場合、自分自身も発症するリスクは30～70％です。[33]
この疾患の遺伝性の約半分は、抗原提示に関与する3つのHLAクラスII遺伝子、HLA -DRB1、HLA-DQA1、およびHLA-DQB1の変異によるものです。[33] 1型糖尿病のリスク増加に関連する変異パターンは、HLA-DR3およびHLA-DR4-HLA-DQ8と呼ばれ、ヨーロッパ系の人々によく見られます。1型糖尿病のリスク低下に関連するパターンは、HLA-DR15 - HLA-DQ6と呼ばれます。[33]大規模なゲノムワイド関連研究では、 1型糖尿病のリスクに関連する他の遺伝子が数十個特定されており、そのほとんどは免疫系に関与する遺伝子です。[33]
化学物質と薬物
一部の薬剤はインスリンの産生を減らしたり、β細胞を損傷したりして、1型糖尿病に似た病気を引き起こす可能性がある。抗ウイルス薬 ジダノシンは、服用者の5～10％に膵臓の炎症を引き起こし、時には永続的なβ細胞損傷を引き起こす。 [34]同様に、抗原虫薬ペンタミジンを服用した人の最大5％がβ細胞の破壊と糖尿病を経験する。[34]他にも、スタチン（β細胞を損傷する可能性がある）、移植後の免疫抑制剤 シクロスポリンAとタクロリムス、白血病薬L-アスパラギナーゼ、抗生物質ガチフロキシンなど、インスリン分泌を可逆的に減少させることで糖尿病を引き起こす薬剤がいくつかある。[34] [35]
診断
糖尿病は通常、血液検査で異常に高い血糖値を示すことで診断されます。世界保健機関は、少なくとも8時間の絶食後の血糖値が7.0 mmol/L（126 mg/dL）以上、または経口ブドウ糖負荷試験の2時間後に血糖値が11.1 mmol/L（200 mg/dL）以上である場合を糖尿病と定義しています。[36]米国糖尿病協会はさらに、高血糖の症状があり、血糖値がいつでも11.1 mmol/L以上、またはグリコヘモグロビン（ヘモグロビンA1C）値が48 mmol/mol以上である場合は糖尿病の診断を推奨しています。[37]
糖尿病の診断が確定すると、血液検査でベータ細胞のさまざまな成分を標的とする自己抗体の存在を調べることで、1型糖尿病を他のタイプと区別します。 [38]最も一般的に利用できる検査では、グルタミン酸脱炭酸酵素、ベータ細胞の細胞質、またはインスリンに対する抗体を検出します。これらはそれぞれ、1型糖尿病患者の約80％で抗体の標的となっています。[38]医療提供者の中には、ベータ細胞タンパク質IA-2とZnT8を標的とする抗体の検査を行っているところもあります。これらの抗体は、それぞれ1型糖尿病患者の約58％と80％に存在します。[38]インスリン合成の副産物であるCペプチドの検査を行うところもあります。Cペプチド値が非常に低い場合は、1型糖尿病が疑われます。[38]
管理
1型糖尿病の治療の柱は、高血糖を管理するためのインスリンの定期的な注射である。[39]注射器またはインスリンポンプを使用した皮下注射によるインスリンの注射は、食物摂取量、血糖値、身体活動を考慮して投与量を調節しながら、1日に複数回行う必要がある。[39]治療の目標は、血糖値を食前80～130 mg/dL、食後180 mg/dL未満の正常範囲にできるだけ頻繁に維持することである。[40]これを達成するために、糖尿病患者は自宅で血糖値をモニタリングすることが多い。1型糖尿病患者の約83％は、毛細血管血検査（指を刺して一滴の血液を採取し、血糖測定器で血糖値を測定する）で血糖値をモニタリングしている。[41]米国糖尿病協会は、1日6～10回程度、毎食前、運動前、就寝前、食後時々、および低血糖の症状を感じたときはいつでも血糖値を検査することを推奨している。[41] 1型糖尿病患者の約17％が持続血糖モニターを使用しています。持続血糖モニターは、皮下にセンサーを埋め込み、血糖値を継続的に測定し、その値を外部デバイスに伝える装置です。[41]持続血糖モニタリングは、毛細血管血液検査のみよりも血糖コントロールに優れていますが、持続血糖モニタリングは大幅に高価になる傾向があります。[41]医療提供者は、過去3か月間の平均血糖値を反映するヘモグロビンA1C値をモニタリングすることもできます。[42]米国糖尿病協会は、ほとんどの成人でヘモグロビンA1C値を7％未満、子供で7.5％未満に保つことを目標にすることを推奨しています。[42] [43]
インスリン療法の目標は、正常な膵臓からのインスリン分泌を模倣することです。つまり、基礎代謝をサポートするために低レベルのインスリンを常に存在させ、高血糖に反応して追加のインスリンを2段階で分泌し、その後、インスリンを長時間継続的に分泌させます。[44]これは、作用速度と持続時間が異なるさまざまなインスリン製剤を組み合わせることで実現します。1型糖尿病の標準治療は、各食事または間食の10～15分前に速効型インスリンをボーラス投与し、必要に応じて高血糖を是正することです。[44]さらに、持続的な低レベルのインスリンは、1日1回または2回の長時間作用型インスリンの投与、またはインスリンポンプによる低レベルのインスリンの安定した注入によって達成されます。[44]各注射に適したインスリンの正確な投与量は、食事/間食の内容と個人のインスリンに対する感受性によって異なるため、通常は糖尿病患者または家族が手または補助機器（電卓、チャート、モバイルアプリなど）で計算します。[44]これらの集中的なインスリン療法を管理できない人には、速効型または短時間作用型インスリンと中間型インスリンの混合物に頼る代替プランが処方されることがあります。これは、事前に計画された時間と炭水化物組成の食事とともに、決まった時間に投与されます。[44]国立医療技術評価機構は現在、妊娠中または妊娠を計画しているすべての1型糖尿病の女性に、クローズドループインスリンシステムをオプションとして推奨しています。[45] [46] [47]
米国食品医薬品局が1型糖尿病の治療薬として承認した非インスリン薬は、β細胞ホルモンのアミリンを置き換えるアミリン類似体のプラムリンタイドである。食事 時のインスリン注射にプラムリンタイドを加えると、食後の血糖値の上昇が抑えられ、血糖コントロールが改善される。 [48]メトホルミン、GLP-1受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬、またはSGLT2阻害薬が1型糖尿病患者に適応外処方されることもあるが、これらの薬を使用する1型糖尿病患者は5％未満である。[39]
ライフスタイル
インスリンの他に、1型糖尿病患者が血糖値をコントロールする主な方法は、さまざまな食品が血糖値にどのように影響するかを学ぶことです。これは主に、血糖値に最も影響を与える食品である炭水化物の摂取量を追跡することによって行われます。 [49]一般的に、1型糖尿病の人は、事前に決められた食事プランではなく、個別の食事プランに従うことが推奨されています。[50]親の助けを借りずにインスリンの使用方法やタイミング、モニタリング方法を子供たちに教えるキャンプがあります。[51]心理的ストレスは糖尿病に悪影響を及ぼす可能性があるため、運動、新しい趣味を始める、慈善団体に参加するなど、いくつかの対策が推奨されています。[52]
定期的な運動は健康全般の維持に重要ですが、運動が血糖値に与える影響を予測することは困難です。[53]外因性インスリンは血糖値を下げるため、糖尿病患者は運動中および運動直後に低血糖のリスクにさらされ、その後運動後 7 ～ 11 時間で再び低血糖になります (「ラグ効果」と呼ばれます)。[53]逆に、高強度の運動はインスリン不足を引き起こし、高血糖につながります。[53]低血糖のリスクは、血糖値が比較的高い (100 mg/dL 以上) ときに運動を開始し、運動中または運動直後に炭水化物を摂取し、予定されている運動の 2 時間以内に注射するインスリンの量を減らすことで管理できます。[53]同様に、運動誘発性高血糖のリスクは、インスリン レベルが非常に低いとき、血糖値が極端に高い (350 mg/dL 以上) とき、または気分が悪いときに運動を避けることで管理できます。[53]
移植
場合によっては、インスリン産生を回復し糖尿病の症状を緩和するために、膵臓または単離した膵島細胞の移植を受けることができます。膵臓全体の移植はまれであり、その理由の一部には、利用可能なドナー臓器が少ないことと、移植拒絶を防ぐための生涯にわたる免疫抑制療法が必要であることが挙げられる。[54] [55]米国糖尿病協会は、腎臓移植も必要な人、または定期的なインスリン療法を行うのに苦労し、血糖コントロール不良による重篤な副作用を繰り返し経験している人にのみ、膵臓移植を推奨しています。 [55]ほとんどの膵臓移植は腎臓移植と同時に行われ、両方の臓器は同じドナーから提供されます。[56]移植された膵臓は、レシピエントの約4分の3で少なくとも5年間機能し続け、インスリンの服用を中止することができます。[57]
膵島のみの移植はますます一般的になってきている。[58]膵島はドナーの膵臓から分離され、レシピエントの門脈に注入され、そこから肝臓に移植される。[59]レシピエントのほぼ半数では、膵島移植は移植後5年経っても外因性インスリンを必要としないほど十分に機能し続けている。[60]移植が失敗した場合、レシピエントは追加のドナーから門脈に膵島を注入される可能性がある。[59]膵臓全体の移植と同様に、膵島移植は生涯にわたる免疫抑制を必要とし、ドナー臓器の供給が限られているため、同様に重度の糖尿病でコントロールが不十分な人や、腎臓移植を受けた人、または腎臓移植を予定している人に限定されている。[58] [61]
ドニスレセル（ランティドラ）同種（ドナー）膵島細胞療法は、2023年6月に米国で医療用として承認されました。[62]
病因
1型糖尿病は膵臓のβ細胞の破壊によって起こるが、その破壊を引き起こす原因は不明である。[63] 1型糖尿病の人は、 1型糖尿病でない人よりも膵島抗原を特異的に標的とするCD8+ T細胞とB細胞が多い傾向があり、これは適応免疫系がβ細胞の破壊に役割を果たしていることを示唆している。[63] [64] 1型糖尿病患者は制御性T細胞機能が低下する傾向もあり、これが自己免疫を悪化させる可能性がある。[63] β細胞の破壊は、膵島炎と呼ばれるランゲルハンス島の炎症を引き起こす。これらの炎症を起こした膵島には、CD8+ T細胞と、程度は低いがCD4+ T細胞が含まれる傾向がある。[63]膵臓またはβ細胞自体の異常も、β細胞破壊に寄与している可能性がある。 1型糖尿病患者の膵臓は小さく、軽く、血管、神経支配、細胞外マトリックス組織に異常がある傾向があります。[65]さらに、1型糖尿病患者のβ細胞は、HLAクラスI分子（免疫系へのシグナル伝達を担う）を過剰発現することがあり、 小胞体ストレスが増加し、新しいタンパク質の合成と折り畳みに問題があり、いずれも死滅につながる可能性があります。[65]
β細胞が実際に死ぬメカニズムは、 CD8+ T細胞とマクロファージによって誘発または悪化するネクロプトーシスとアポトーシスの両方に関係している可能性が高い。[66]ネクロプトーシスは、毒性のグランザイムとパーフォリンを分泌する活性化T細胞によって引き起こされる場合もあれば、血流の減少や活性酸素種の生成の結果として間接的に引き起こされる場合もある。[66]一部のβ細胞が死ぬと、免疫反応を増幅する細胞成分を放出し、炎症と細胞死を悪化させる可能性がある。[66] 1型糖尿病患者の膵臓にも、ヤヌスキナーゼとTYK2経路の活性化に関連するβ細胞のアポトーシスの兆候が見られる。[66]
ベータ細胞機能の部分的な消失は糖尿病を引き起こすのに十分であり、診断時には、1 型糖尿病患者はベータ細胞機能がまだ検出可能であることが多い。インスリン療法を開始すると、多くの人はベータ細胞機能の回復を経験し、しばらくはインスリン治療をほとんどまたはまったく行わないで過ごすことができる。これは「ハネムーン期」と呼ばれる。[65]ベータ細胞が破壊され続けると、この段階は最終的に消え、再びインスリン治療が必要になる。[65]ベータ細胞の破壊は必ずしも完全ではなく、1 型糖尿病患者の 30～80% は診断後数年または数十年経っても少量のインスリンを生成する。[65]
アルファ細胞機能不全
自己免疫性糖尿病の発症には、血糖値と代謝を調節するインスリンと拮抗する働きをするホルモンであるグルカゴンの調節能力の低下が伴う[67] 。進行性のβ細胞の破壊は、グルカゴンを分泌する隣接するα細胞の機能不全につながり、両方向への正常血糖からの逸脱を悪化させる。食後のグルカゴンの過剰産生はより急激な高血糖を引き起こし、低血糖時にグルカゴンを刺激できないと、グルカゴンを介した血糖値の回復が妨げられる。[68]
高グルカゴン血症
1型糖尿病の発症に続いて、食後のグルカゴン分泌が増加します。診断後1年間で最大37%の増加が測定され、Cペプチドレベル（膵島由来インスリンの指標）は最大45%減少します。[69]免疫系がベータ細胞を破壊するためインスリン産生は低下し続け、膵島由来インスリンは治療用の外因性インスリンに置き換えられ続けます。同時に、病気の初期段階では測定可能なアルファ細胞の肥大と過形成があり、アルファ細胞の質量が増加します。これは、ベータ細胞のインスリン分泌不全と相まって、高血糖に寄与するグルカゴンレベルの上昇の原因になり始めます。[68]一部の研究者は、グルカゴン調節不全が初期高血糖の主な原因であると考えています。[70]食後高グルカゴン血症の原因に関する主要な仮説は、外因性インスリン療法は、以前はβ細胞由来の脈動インスリン分泌によって媒介されていたα細胞への失われた膵島内シグナル伝達を補うのに不十分であることを示唆している。 [71] [72]この作業仮説の下で、強化インスリン療法は、外因性インスリン注入療法で自然なインスリン分泌プロファイルを模倣しようとしてきた。[73] 1型糖尿病の若者では、夜間の低血糖が異常な心拍リズムを引き起こしたり、心臓の自律神経障害（心臓の機能を制御する神経の損傷）が原因で原因不明の死亡が起こる可能性がある。
低血糖性グルカゴン障害
グルカゴン分泌は通常、血糖値が低下すると増加するが、1型糖尿病患者では低血糖に対する正常なグルカゴン反応が鈍化する。[74] [75] β細胞のグルコース感知とそれに続く投与インスリン分泌の抑制が欠如しており、その結果、膵島高インスリン血症が起こり、グルカゴンの放出が阻害される。[74] [76]
中等度から重度の低血糖では、アルファ細胞への自律神経入力がグルカゴン刺激にとってはるかに重要であるが、自律神経反応はさまざまな方法で鈍くなっている。低血糖が再発すると、脳のグルコース感知領域の代謝調整が起こり、交感神経系の対抗調節活性化の閾値がグルコース濃度を下げる方向にシフトする。 [76]これは低血糖無自覚症として知られている。その後の低血糖では、膵島と副腎皮質への対抗調節信号の送信が障害される。これにより、通常は肝臓からのグルコース放出と生成を刺激して促進し、糖尿病患者を重度の低血糖、昏睡、死亡から救うグルカゴン刺激とエピネフリン放出が欠如する。低血糖無自覚症の細胞メカニズムの探索において多数の仮説が立てられてきたが、まだコンセンサスには至っていない。[77]主な仮説は以下の表にまとめられている: [78] [76] [77]
さらに、自己免疫性糖尿病は、膵島特異的交感神経支配の喪失を特徴とする。[79]この喪失は膵島交感神経終末の 80～90% の減少に相当し、病気の進行初期に起こり、患者の生涯を通じて持続する。[80]これは 1 型糖尿病の自己免疫的側面と関連しており、2 型糖尿病では起こらない。自己免疫イベントの初期には、膵島交感神経の軸索刈り込みが活性化される。膵島炎およびベータ細胞死の結果として増加するBDNFおよびROS は、軸索刈り込みの作用を持つp75 ニューロトロフィン受容体(p75 NTR ) を刺激する。軸索は通常、膵島では主にベータ細胞によって生成されるNGFによるトロポミオシン受容体キナーゼ A (Trk A) 受容体の活性化によって刈り込みから保護されている。したがって、進行性の自己免疫性β細胞破壊は、剪定因子の活性化と膵島交感神経の保護因子の喪失の両方を引き起こします。この独特な形態の神経障害は1型糖尿病の特徴であり、重度の低血糖のグルカゴン救済の喪失に関与しています。[79]
合併症
1型糖尿病の最も差し迫った合併症は、常に存在する血糖コントロール不良のリスク、すなわち重度の低血糖と糖尿病性ケトアシドーシスです。低血糖（典型的には血糖値が70 mg/dL未満）はエピネフリンの放出を誘発し、震え、不安、またはイライラを引き起こす可能性があります。 [81 ]低血糖の人は、空腹感、吐き気、発汗、悪寒、めまい、および心拍数の上昇を経験することもあります。 [81]ふらつき、眠気、または脱力を感じる人もいます。[81]重度の低血糖は急速に進行し、混乱、協調運動障害、意識喪失、および発作を引き起こす可能性があります。[81] [82]平均して、1型糖尿病の人は、100人年に16～20回、さらに介助が必要となる低血糖イベントを経験し、100人年に2～8回、意識喪失または発作につながるイベントを経験します。[82]アメリカ糖尿病協会は、低血糖症の治療に「15-15ルール」を推奨している。15グラムの炭水化物を摂取し、15分待ってから血糖値を測定する。これを血糖値が70 mg/dL以上になるまで繰り返す。[81]食事ができなくなるほどの重度の低血糖症は、通常、肝臓から血流へのブドウ糖放出を促す注射用グルカゴンで治療する。 [81]低血糖を繰り返し起こす人は、低血糖無自覚症を発症する可能性があり、低血糖症状を経験する血糖閾値が低下し、重度の低血糖イベントのリスクが高まる。[83] 1990年代から2000年代初頭にかけての速効型および持続型インスリン製品の登場により、重度の低血糖症の発生率は概ね減少しているが、[44]急性低血糖症は依然として1型糖尿病関連死の4～10%の原因となっている。[82]
もう一つの持続的なリスクは糖尿病性ケトアシドーシスです。インスリンの不足により細胞が糖ではなく脂肪を燃焼し、副産物として有毒なケトンを生成する状態です。[23]ケトアシドーシスの症状は急速に進行する可能性があり、頻尿、過度の喉の渇き、吐き気、嘔吐、激しい腹痛などがよく見られます。[84]より重度のケトアシドーシスは、呼吸困難や脳浮腫による意識喪失を引き起こす可能性があります。[84] 1型糖尿病の人は、100人年あたり1～5回糖尿病性ケトアシドーシスを経験し、その大部分は入院につながります。[85] 1型糖尿病関連の死亡の13～19％はケトアシドーシスが原因であり、[82]ケトアシドーシスは58歳未満の1型糖尿病患者の死亡の主な原因となっています。[85]
長期的な合併症
糖尿病の急性合併症に加えて、長期にわたる高血糖は、体全体の小血管に損傷をもたらします。この損傷は特に目、神経、腎臓に現れ、それぞれ糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症を引き起こします。[83]目では、高血糖が長期にわたると、網膜の血管が脆くなります。[86]
1型糖尿病患者は心血管疾患のリスクも高く、1型糖尿病患者の平均寿命は8～13年短くなると推定されています。[87]心血管疾患[88]や神経障害[89]も自己免疫が原因となっている可能性があります。1型糖尿病の女性は、1型糖尿病の男性に比べて死亡リスクが40％高くなります。[90]
1型糖尿病患者の約12％は臨床的うつ病を患っています。[91] 1型糖尿病患者の約6％はセリアック病も患っていますが、ほとんどの場合、消化器症状は見られないか[92] [93]、糖尿病のコントロール不良、胃不全麻痺、糖尿病性神経障害と誤って判断されます。[93]ほとんどの場合、セリアック病は1型糖尿病の発症後に診断されます。セリアック病と1型糖尿病の関連は、網膜症や死亡率などの合併症のリスクを高めます。この関連は、共通の遺伝要因、および1型糖尿病が最初に診断された場合でも、未治療のセリアック病によって引き起こされる炎症または栄養不足によって説明できます。[92]
尿路感染症
糖尿病患者は尿路感染症の発生率が高くなります。[94]その理由は、糖尿病患者は糖尿病性腎症により、非糖尿病患者よりも膀胱機能障害を起こしやすいためです。腎症があると、膀胱の感覚が低下し、残尿が増加し、尿路感染症の危険因子となります。[95]
性機能障害
糖尿病患者の性機能障害は、神経損傷や血行不良などの身体的要因、および病気の要求によって引き起こされるストレスやうつ病などの心理的要因の結果であることが多い。[96]糖尿病の男性に最もよく見られる性的な問題は、勃起と射精の問題である。「糖尿病では、陰茎の勃起組織に血液を供給する血管が硬くなり、狭くなり、しっかりとした勃起に必要な十分な血液供給が妨げられることがあります。血糖コントロール不良による神経損傷により、射精時に射精液が陰茎を通らずに膀胱に入ることもあります。これを逆行性射精といいます。これが起こると、精液は尿中に体外に排出されます。」勃起障害のもう 1 つの原因は、病気の結果として生成される活性酸素種です。抗酸化物質は、これと戦うのに役立ちます。[97]糖尿病の女性では性的な問題がよく見られ、[96]性器の感覚低下、乾燥、オーガズムの困難/不可能、性交中の痛み、性欲減退などがあります。糖尿病は女性ではエストロゲンレベルを低下させることがあり、膣の潤滑に影響を与える可能性があります。女性における糖尿病と性機能障害の相関関係については、男性の場合ほど知られていません。[96]
経口避妊薬は糖尿病の女性に血糖値の不均衡を引き起こす可能性があります。副作用や合併症のリスクはありますが、用量の変更で対処できます。[96]
1型糖尿病の女性は、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の発生率が通常より高いことが示されています。 [98] 1型糖尿病の女性は高血糖を頻繁に起こす可能性があるため、卵巣が高インスリン濃度にさらされていることが原因と考えられます。[99]
自己免疫疾患
1型糖尿病の人は、いくつかの自己免疫疾患、特に甲状腺の問題を発症するリスクが高くなります。1型糖尿病の人の約20％は、それぞれ橋本甲状腺炎またはバセドウ病によって引き起こされる甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を患っています。[100] [82]セリアック病は1型糖尿病の人の2～8％に影響を及ぼし、糖尿病の診断時の年齢が若い人や白人に多く見られます。[100] 1型糖尿病患者は、関節リウマチ、狼瘡、自己免疫性胃炎、悪性貧血、白斑、アジソン病のリスクも高くなります。[82]逆に、免疫関連遺伝子AIRE（自己免疫性多腺性症候群を引き起こす）、FoxP3（IPEX症候群を引き起こす）、またはSTAT3の変異によって引き起こされる複雑な自己免疫症候群には、1型糖尿病が含まれます。[101]
防止
1型糖尿病を予防する方法はないが[102]、発症リスクが高い人の中には糖尿病症状の発現を遅らせることができる人もいる。2022年にFDAは、糖尿病関連の自己抗体と血糖コントロールの問題をすでに発症している8歳以上の人に対して、1型糖尿病の進行を遅らせるためにテプリズマブの静脈内注射を承認した。その集団では、抗CD3モノクローナル抗体テプリズマブは1型糖尿病症状の発現を約2年遅らせることができる。[103]
抗CD3抗体に加えて、β細胞の破壊を防ぐ目的で、他のいくつかの免疫抑制剤が試験されてきた。シクロスポリン治療の大規模試験では、シクロスポリンが1型糖尿病と診断されたばかりの患者のインスリン分泌を改善できることが示唆された。しかし、シクロスポリンの服用を中止した人は急速にインスリンの産生が止まり、シクロスポリンの腎毒性と癌のリスク増加のため、長期使用はできなかった。[104]他のいくつかの免疫抑制剤（プレドニゾン、アザチオプリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸、CD20およびIL2受容体αに対する抗体）が研究対象となっているが、1型糖尿病の発症に対する永続的な保護を提供した薬剤はない。[104]また、1型糖尿病中に免疫細胞が標的とするインスリン、GAD65、およびさまざまな短いペプチドをワクチン接種することで免疫寛容を誘導しようとする臨床試験もあるが、病気の発症を遅らせたり予防したりした薬剤はまだない。[105]
いくつかの試験では、1型糖尿病につながる自己免疫を減らすことを期待して食事介入を試みた。牛乳を控えたり、乳児に牛インスリンを含まない粉ミルクを与えたりする試験では、β細胞を標的とした抗体の発達は減少したが、1型糖尿病の発症を予防することはできなかった。[106]同様に、高リスク者にインスリン注射、経口インスリン、またはニコチンアミドを与える試験では、糖尿病の発症を予防することはできなかった。[106]
疫学
1型糖尿病は、糖尿病症例全体の10～15％を占めると推定されています[26] 。または、世界中で1100万～2200万の症例があります。 [4]症状はどの年齢でも発症する可能性がありますが、発症は子供に最も多く、5～7歳で診断されるケースがやや多く、思春期前後で診断されるケースがはるかに多くなります。[107] [18] ほとんどの自己免疫疾患とは対照的に、1型糖尿病は女性よりも男性にわずかに多く見られます。[107]
2006年には、1型糖尿病は14歳未満の子供44万人に影響を与え、15歳未満の糖尿病の主な原因でした。[108] [26]
発生率は国や地域によって大きく異なります。発生率が最も高いのはスカンジナビアで、10万人の子供のうち年間30～60人の新規症例が発生しています。一方、米国と南ヨーロッパでは10万人あたり年間10～20人で中程度、中国、アジアの多くの国、南アメリカでは10万人あたり年間1～3人で最も発生率が低くなっています。[30]
米国では、2015年に20歳未満の若者約208,000人が1型および2型糖尿病に罹患した。毎年18,000人以上の若者が1型糖尿病と診断されている。毎年約234,051人のアメリカ人が糖尿病（1型または2型）または糖尿病関連の合併症で亡くなっており、69,071人が糖尿病を主な死因としている。[109]
オーストラリアでは、約100万人が糖尿病と診断されており、そのうち13万人が1型糖尿病と診断されている。オーストラリアは14歳未満の子供の数で世界第6位である。2000年から2013年の間に31,895件の新規症例が確認され、2013年には2,323件で、毎年10万人あたり10～13件の割合である。アボリジニとトレス海峡諸島民はそれほど影響を受けていない。[110] [111]
1950年代以降、1型糖尿病の発症率は世界中で年平均3～4％ずつ徐々に増加している。[30] 1型糖尿病の発症率が低かった国では、増加がより顕著である。[30] 2023年の1つの研究では、 COVID-19感染と小児の1型糖尿病の発症率 との間に関係があることが示唆されたが、 [112]確認研究は現在まで発表されていない。
歴史
糖尿病と膵臓の損傷との関連は、ドイツの病理学者マーティン・シュミットによって初めて記述されました。彼は1902年の論文で、糖尿病で死亡した子供の膵島周囲の炎症について言及しました。[113]この炎症と糖尿病発症との関連は、1920年代にシールズ・ウォーレンによってさらに発展し、1940年にハンス・フォン・マイエンブルグによってこの現象を説明するために「膵島炎」という用語が作られました。[113]
1型糖尿病は、他の自己免疫不全を伴う糖尿病患者で膵島に対する自己抗体が発見されたという観察に基づいて、1970年代に自己免疫疾患として説明されました。[114]また、1980年代には免疫抑制療法が病気の進行を遅らせる可能性があることが示され、1型糖尿病が自己免疫疾患であるという考えをさらに裏付けています。[115]小児期に初めて診断されることが多いため、以前は 若年性糖尿病という名前が使用されていました。
社会と文化
米国では、1型および2型糖尿病により、年間医療費が105億ドル（糖尿病患者1人あたり月額875ドル）かかり、さらに間接費が44億ドル（糖尿病患者1人あたり月額366ドル）かかると推定されています[116]。米国では、毎年2,450億ドルが糖尿病に起因しています。糖尿病と診断された人の医療費は、糖尿病でない人の2.3倍です。医療費の10分の1は、1型および2型糖尿病患者に費やされています。[109]
研究
1型糖尿病の研究資金は、政府、業界（製薬会社など）、慈善団体から提供されています。米国では政府の資金は国立衛生研究所を通じて、英国では国立医療研究機構または医学研究会議を通じて配分されています。1型糖尿病の子供を持つ親によって設立された若年性糖尿病研究財団（JDRF）は、1型糖尿病研究に対する慈善ベースの資金提供者として世界最大です。[117]その他の慈善団体には、米国糖尿病協会、Diabetes UK、Diabetes Research and Wellness Foundation、[118] Diabetes Australia、カナダ糖尿病協会などがあります。
臓器の置換
多能性幹細胞はベータ細胞の生成に使用できるが、これまでこれらの細胞は正常なベータ細胞と同じようには機能しなかった。[119] 2014年には、マウスに移植すると血糖値に反応してインスリンを放出する、より成熟したベータ細胞が生成された。[120] [121]これらの技術を人間に使用するには、安全性と有効性に関するさらなる証拠が必要である。[119]
また、血糖値を感知し、ユーザーの意識的な入力なしに適切なインスリンを注入できる、完全に自動化されたインスリン投与システム、または「人工膵臓」の開発にも多大な努力が払われてきた。 [122]現在の「ハイブリッド閉ループシステム」は、血糖値を感知するために持続血糖モニターを使用し、インスリンを投与するために皮下インスリンポンプを使用する。しかし、インスリンの注射と作用の間に遅延があるため、現在のシステムでは、ユーザーは食事を摂る前にインスリンを開始する必要がある。[123]これらのシステムのいくつかの改良は現在、インスリンに加えてグルカゴンを注射する二重ホルモンシステムや、より速く吸収される腹腔内にインスリンを注射する埋め込み型デバイスなど、人間を対象とした臨床試験が行われている。[124]
疾患モデル
1型糖尿病の病因と病因を理解するために、さまざまな動物モデルが使用されています。現在利用可能な1型糖尿病のモデルは、自然発生的な自己免疫性、化学的に誘発されたモデル、ウイルス誘発性、および遺伝的に誘発されたモデルに分類できます。[125]
非肥満糖尿病（NOD）マウスは、1型糖尿病の最も広く研究されているモデルである。[125]これは近親交配された系統であり、飼育環境に応じてメスのマウスの30～100%に1型糖尿病が自然発症する。[126] NODマウスの糖尿病はいくつかの遺伝子、主に抗原提示に関与するMHC遺伝子によって引き起こされる。[126]糖尿病のヒトと同様に、NODマウスは膵島自己抗体と膵島炎症を発症し、続いてインスリン産生の低下と高血糖が起こる。[126] [127]ヒト糖尿病のいくつかの特徴がNODマウスで誇張されており、すなわちマウスはヒトよりも膵島炎症が重度であり、性別による偏りがはるかに顕著で、メスはオスよりもはるかに頻繁に糖尿病を発症する。[126] NODマウスでは、膵島炎の発症は3～4週齢で起こる。ランゲルハンス島にはCD4+、CD8+ Tリンパ球、NK細胞、Bリンパ球、樹状細胞、マクロファージ、好中球が浸潤しており、これはヒトの病気の過程に似ています。[128]性別に加えて、繁殖条件、腸内微生物叢の構成、または食事も1型糖尿病の発症に影響を与えます。[129]
バイオブリーディング糖尿病性（BB）ラットは、広く使用されているもう1つのT1Dの自然発生実験モデルです。糖尿病の発症は、性別に関係なく、最大90％の個体で8～16週齢で発生します。[128]膵島炎の間、膵島にはTリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、NK細胞が浸潤しますが、ヒトの膵島炎の経過との違いは、CD4 + Tリンパ球が著しく減少し、CD8 + Tリンパ球がほとんど存在しないことです。前述のリンパ球減少症がこのモデルの大きな欠点です。この疾患は、高血糖、低インスリン血症、体重減少、ケトン尿症、生存のためのインスリン療法の必要性を特徴としています。[128] BBラットは、T1Dの遺伝的側面の研究に使用され、介入研究や糖尿病性腎症の研究にも使用されています。[130]
LEW-1AR1 / -iddm ラットは先天性ルイスラットに由来し、1 型糖尿病のより稀な自然発症モデルである。これらのラットは、NOD マウスとは異なり、性差なく約 8～9 週齢で糖尿病を発症する。[131] LEW マウスでは、糖尿病は高血糖、糖尿、ケトン尿、多尿を呈する。[132] [128]このモデルの利点は、高血糖が観察される約 1 週間前に免疫細胞による膵島浸潤がみられるという、ヒトの疾患と非常によく似た前糖尿病期の進行である。このモデルは、介入研究や予測バイオマーカーの探索に適している。また、免疫細胞による膵臓浸潤の個々の段階を観察することもできる。コンジェニック LEW マウスの利点は、1 型糖尿病の発現後の生存率が良好であることでもある (NOD マウスや BB ラットと比較して)。[133]
化学的に誘発された
化学物質アロキサンとストレプトゾトシン（STZ）は、マウス/ラットの動物モデルで糖尿病を誘発し、β細胞を破壊するために一般的に使用されています。[128]どちらの場合も、グルコースの細胞毒性類似体がGLUT2輸送を通過してβ細胞に蓄積し、それらの破壊を引き起こします。化学的に誘発されたβ細胞の破壊は、実験動物のインスリン産生の減少、高血糖、および体重減少につながります。[134]このようにして作成された動物モデルは、血糖値を下げる薬や治療法の研究に適しています（新しいインスリン製剤の試験など）。また、最も一般的に使用されている遺伝的に誘発されたT1Dモデルは、いわゆるAKITAマウス（元々はC57BL / 6NSIcマウス）です。AKITAマウスでの糖尿病の発症は、小胞体でのインスリンの正しい構成を担うIns2遺伝子の自然発生的な点突然変異によって引き起こされます。インスリン産生の低下は、高血糖、多飲、多尿を伴う。3～4週間以内に重度の糖尿病を発症した場合、AKITAマウスは治療介入なしでは12週間以上生存できない。この疾患の病因の説明によると、自然発症モデルとは異なり、疾患の初期段階では膵島炎を伴わない。[135] AKITAマウスは、小胞体ストレス軽減を標的とした薬剤の試験、膵島移植の試験、および腎症、交感神経自律神経障害、血管疾患などの糖尿病関連合併症の研究に使用されている。[128] [136]移植療法の試験用。その利点は主に低コストであり、欠点は化合物の細胞毒性である。[137]
遺伝的に誘発された
ウイルス誘発
ウイルス感染は、ヒトの1型糖尿病を含む多くの自己免疫疾患の発症に関与している。しかし、ウイルスが1型糖尿病の誘発に関与するメカニズムは完全には解明されていない。ウイルス誘発モデルは、疾患の病因と病態形成、特に環境因子が1型糖尿病の発症に寄与するか、または発症を防ぐメカニズムを研究するために使用されている。[138]最も一般的に使用されているのは、コクサッキーウイルス、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、キルハムラットウイルスである。ウイルス誘発動物の例としては、コクサッキーB4に感染し、2週間以内に1型糖尿病を発症したNODマウスが挙げられる。[139]
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