クレブ

CREB-TF（CREB、cAMP応答エレメント結合タンパク質）^[1]は細胞転写因子です。これはcAMP応答エレメント（CRE）と呼ばれる特定のDNA配列に結合し、遺伝子の転写を増加または減少させます。^{[2] CREBは1987年に}ソマトスタチン遺伝子を制御するcAMP応答性転写因子として初めて記述されました。^[3]

CREBによって転写が制御される遺伝子には、c-fos、BDNF、チロシン水酸化酵素、多数の神経ペプチド（ソマトスタチン、エンケファリン、VGF、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンなど）^{[2] 、および哺乳類の}概日時計に関与する遺伝子（PER1、PER2 ） ^[4]が含まれます。

CREB ​​は、構造と機能がCREM ( cAMP 応答エレメント モジュレーター) および ATF-1 (活性化転写因子 1 ) タンパク質と密接に関連しています。CREB ​​タンパク質は、ヒトを含む多くの動物で発現しています。

CREBは脳の神経可塑性と長期記憶形成においてよく知られた役割を果たしており、空間記憶の形成に不可欠であることが示されています。^{[5] CREBのダウンレギュレーションは}アルツハイマー病の病理に関係しており、CREBの発現増加はアルツハイマー病の治療標的になる可能性があると考えられています。^[6] CREBは哺乳類の 光同調にも役割を果たしています。

以下の遺伝子は CREB ​​または CREB ​​様タンパク質をコードします。

• CREB1 ( CREB1 )
• CREB2 がATF4 ( ATF4 )に改名されました
• CREB3 ( CREB3 )
• CREB5 ( CREB5 )
• CREB3L1 ( CREB3L1 )
• CREB3L2 ( CREB3L2 )
• CREB3L3 ( CREB3L3 )
• CREB3L4 ( CREB3L4 )

CREBタンパク質は、 PKAやCa ²⁺ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼなどのさまざまなキナーゼによるセリン133残基のリン酸化によって活性化されます。^[7]活性化されると、CREBタンパク質は他の転写共活性化因子をリクルートしてCREプロモーター5'上流領域に結合します。疎水性ロイシンアミノ酸は、αヘリックスの内縁に沿って配置されています。これらのロイシン残基は、別のCREBタンパク質のロイシン残基としっかりと結合して二量体を形成します。このロイシン残基の鎖は、ロイシンジッパーモチーフを形成します。このタンパク質には、DNAへの結合を促進するマグネシウムイオンもあります。

cAMP応答エレメント（CRE）は、高度に保存されたヌクレオチド配列5'-TGACGTCA-3'を含むCREBの応答エレメントです。CRE部位は通常、遺伝子の上流、プロモーター領域またはエンハンサー領域内に存在します。^[8]ヒトゲノムには約75万個の回文型および半部位CREが存在します。しかし、これらの部位の大部分は、タンパク質結合を物理的に阻害するシトシンメチル化のために未結合のままです。 ^[9]

一般的な一連の出来事は次のようにまとめられる。シグナルが細胞表面に到達し、対応する受容体を活性化し、 cAMPやCa ²⁺などのセカンドメッセンジャーの生成を促し、次にタンパク質キナーゼを活性化する。このタンパク質キナーゼは細胞核に移行し、そこでCREBタンパク質を活性化する。活性化されたCREBタンパク質はCRE領域に結合し、次にCBP（CREB結合タンパク質）に結合して共活性化し、特定の遺伝子のオン/オフを切り替えることができる。CREBのDNA結合は、画像に示されているように、その基本ロイシンジッパードメイン（bZIPドメイン）を介して媒介される。βアドレナリン受容体（ Gタンパク質共役受容体）がCREBシグナル伝達を刺激することを示唆する証拠がある。^[10]

CREBは多くの異なる臓器で多くの機能を果たしており、その機能のいくつかは脳との関連で研究されている。^[11]ニューロンのCREBタンパク質は長期記憶の形成に関与していると考えられている。^{[12]これは海の巻貝}アメフラシ、ショウジョウバエキイロショウジョウバエ、ラットおよびマウスで示されている（分子細胞認知におけるCREBを参照）。^{[1] CREBは}長期増強の後期に必要である。CREBはまた、薬物中毒の発症、特に心理的依存においては重要な役割を果たしている。^{[13] [14] [15]} CREBには活性化型と抑制型がある。遺伝子操作により不活性型のCREBを過剰発現するようにされたハエは、長期記憶を保持する能力を失う。CREBはニューロンの生存にも重要であり、遺伝子操作されたマウスの脳でCREBとCREMが欠失していることが示されている。 CREB ​​がマウスの胚全体で失われると、マウスは出生直後に死亡し、神経細胞の生存を促進する CREB ​​の重要な役割が再び強調されます。

脳内のCREB機能の障害はハンチントン病の発症および進行に寄与する可能性があります。

CREB ​​の KID ドメインと相互作用するタンパク質、CREB ​​結合タンパク質(CBP)の異常は、ルビンスタイン・テイビ症候群と関連しています。

CREBの機能低下が大うつ病性障害に関連していることを示唆する証拠がいくつかあります。^[16]歯状回でCREBが過剰発現しているうつ病ラットは、抗うつ薬を投与されたラットと同様の行動を示しました。^[17]死後検査では、治療を受けていない大うつ病性障害患者の皮質では、健康な対照群と抗うつ薬を投与された患者の両方と比較して、CREBの濃度が低下していることも示されました。^[17] CREBの機能は、セロトニンとノルアドレナリンがシナプス後Gタンパク質結合受容体に結合することによって生じるシグナル伝達経路を介して調整できます。これらの神経伝達物質の機能不全も、大うつ病性障害に関係しています。^[16]

CREB ​​は、ある種の癌の増殖にも関与していると考えられています。

哺乳類の概日時計の同調は、 PERの光誘導によって確立されます。光はメラノプシンを含む光感受性網膜神経節細胞を刺激し、網膜視床下部路（RHT）を介して視交叉上核（SCN）に信号を送ります。RHTの刺激はグルタミン酸の放出を信号として送り、それがSCN上のNMDA受容体によって受け取られ、SCNへのカルシウム流入を引き起こします。カルシウムはCa ²⁺ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼの活性を誘導し、 PKA、PKC、およびCK2を活性化します。^[18]これらのキナーゼは次に、下流の遺伝子発現をさらに制御する概日リズムでCREBをリン酸化します。^[19]リン酸化CREBはcAMP応答エレメントを認識し、哺乳類の概日時計を制御する2つの遺伝子、 Per1とPer2の転写因子として機能します。このPERタンパク質の誘導は概日時計を明暗サイクルに同調させ、転写翻訳フィードバックループを介して自身の転写を阻害し、概日時計を進めたり遅らせたりする。しかし、PER1およびPER2タンパク質誘導の応答性は主観的な夜の間にのみ顕著である。^[4]

マイケル・グリーンバーグは、 1993年に一連の実験を通じて、CREBが哺乳類の概日時計に果たす役割を初めて実証した。この実験では、位相特異的な光パルスとCREBのリン酸化を相関させた。試験管内では、主観的夜間の光は、CREBタンパク質レベルではなく、CREBのリン酸化を増加させた。生体内では、主観的夜間の位相シフトを誘導する光パルスは、SCNにおけるCREBのリン酸化と相関していた。^[20] 2002年のグンター・シュッツの実験では、Ser142リン酸化部位を欠く変異マウスは、光パルスに反応して時計調節遺伝子mPer1を誘導できないことが実証された。さらに、これらの変異マウスは明暗周期への同調が困難であった。^[21]

• 認知におけるCREB

文献

1. ローレン・スレーター（2005年）『スキナーの箱を開ける：20世紀の偉大な心理学実験』ニューヨーク：WWノートン社。ISBN 978-0-393-32655-0。
2. Barco A、Bailey C、Kandel E (2006)。「明示的記憶と暗黙的記憶における共通の分子メカニズム」。J . Neurochem . 97 (6): 1520–33. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766。
3. Conkright M、Montminy M (2005)。「CREB: 起訴されていない癌の共謀者」。Trends Cell Biol . 15 (9): 457–9. doi :10.1016/j.tcb.2005.07.007. PMID  16084096。
4. マンタマディオティス T、レンベルガー T、ブレックマン S、カーン H、クレッツ O、マーティン ヴィラルバ A、トロンシュ F、ケレンドンク C、ガウ D、カプハマー J、オットー C、シュミット W、シュッツ G (2002)。 「脳のCREB機能の破壊は神経変性を引き起こす」。ナット。ジュネット。31 (1): 47–54。土井：10.1038/ng882。PMID  11967539。S2CID 22014116  。
5. Mayr B, Montminy M (2001). 「リン酸化依存性因子 CREB ​​による転写制御」Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (8): 599–609. doi :10.1038/35085068. PMID  11483993. S2CID  1056720.
6. Yin J、Del Vecchio M、Zhou H 、 Tully T (1995)。「記憶調節因子としてのCREB：dCREB2活性化因子アイソフォームの誘導発現はショウジョウバエの長期記憶を強化する」。Cell。81 ( 1 ): 107–15。doi ：10.1016 /0092-8674(95) 90375-5。PMID 7720066。S2CID  15863948  。
7. Yin J、Wallach J、Del Vecchio M、Wilder E、Zhou H、Quinn W、Tully T (1994)。「優性負性CREBトランスジーンの誘導はショウジョウバエの長期記憶を特異的にブロックする」。Cell . 79 (1): 49–58. doi :10.1016/0092-8674(94)90399-9. PMID  7923376. S2CID  33623585.

• http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR001630
• Johannessen, M.、Pedersen Delghandi, M.、および Moens, U. (2004) - CREB ​​をオンにする要因 - Cell Signall.; 10:1211-1227. https://web.archive.org/web/20070928090058/http://www.sigtrans.org/publications/what-turns-creb-on/
• https://web.archive.org/web/20060902183214/http://focus.hms.harvard.edu//2001/Oct26_2001/neuroscience.html
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の CREB+Protein
• ショウジョウバエ サイクリック AMP 応答エレメント結合タンパク質 A - インタラクティブ フライ
• ショウジョウバエの 17A のサイクリック AMP 応答エレメント結合タンパク質 B - The Interactive Fly