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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CPT1A、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1A (肝臓)、CPT1、CPT1-L、L-CPT1、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600528; MGI : 1098296;ホモロジーン: 1413;ジーンカード：CPT1A; OMA :CPT1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I ( CPT1 ) は、カルニチンアシルトランスフェラーゼ I、CPTI、CAT1、CoA:カルニチンアシルトランスフェラーゼ( CCAT )、またはパルミトイルCoAトランスフェラーゼ Iとしても知られ、長鎖脂肪酸アシルCoAのアシル基を補酵素AからL-カルニチンに転移する反応を触媒することでアシルカルニチンの形成を担うミトコンドリア 酵素です。生成物はパルミトイルカルニチン(そのためこの名前が付けられています) であることが多いですが、他の脂肪酸も基質となることがあります。[5] [6] これは、カルニチンアシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素ファミリーの一部です。[7]この「準備」により、アシルカルニチンが細胞質からミトコンドリアの膜間腔に移動できるようになります。
CPT1 には、現在 CPT1A、CPT1B、CPT1C の3 つのアイソフォームが知られています。CPT1 はミトコンドリア外膜に関連します。この酵素は、脂肪酸合成中に生成される最初の中間体であるマロニル CoAによって阻害されます。脂肪酸代謝におけるその役割により、CPT1 は糖尿病などの多くの代謝障害において重要です。結晶構造が不明であるため、その正確な作用機序はまだ解明されていません。
構造
CPT1 は、哺乳類の組織に CPT1A、CPT1B、CPT1C の 3 つのアイソフォームで存在する膜貫通タンパク質です。最初の 2 つはほとんどの組織のミトコンドリア外膜で発現していますが、それらの相対的な割合は組織によって異なります。CPT1A は肝臓などの脂肪生成組織で優勢であるのに対し、CPT1B は心臓や骨格筋など脂肪酸酸化能力の高い褐色脂肪細胞を持つ組織で優勢です。[8] [9]両方のアイソフォームは、ペプチド鎖の 2 つの膜貫通領域を介してミトコンドリア外膜の必須タンパク質です。CPT1A の膜トポロジーは Fraser らによって説明されました。 1997年に発表されました。 [10]これはポリトピックであり、N末端とC末端の両方がOMMの細胞質側に露出しており、2つの膜貫通ドメインを連結する短いループがミトコンドリアの膜間空間に突出しています。
3番目のアイソフォーム（CPT1C）は2002年に特定され、ミトコンドリアと小胞体の両方で発現しています。[11]通常はニューロン（脳）でのみ発現しますが、特定の癌細胞型ではその発現が変化します。[12] [13]
CPT1アイソフォームの正確な構造はまだ決定されていないが、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ（CRAT）などの密接に関連したカルニチンアシルトランスフェラーゼに基づいて、CPT1のさまざまなin silicoモデルが作成されている。[14]
CPT1とCPT2、CRAT、カルニチンオクタノイルトランスフェラーゼ（COT）の重要な構造上の違いは、CPT1にはN末端に約160個のアミノ酸からなる追加のドメインが含まれていることです。この追加のN末端ドメインは、CPT1の重要な阻害分子であるマロニルCoAにとって重要であり、CPT1AのマロニルCoA阻害に対する感受性を高めるか低下させるスイッチのように機能することが判明しています。[15]
CPT1A と CPT1B には、 2 つの異なる結合部位が存在すると提案されています。「A 部位」または「CoA 部位」は、マロニル CoA とパルミトイル CoAの両方、および補酵素 A を含む他の分子に結合するようで、この酵素は補酵素 A 部分との相互作用を介してこれらの分子に結合することが示唆されています。マロニル CoA はこの部位で CPT1A の競合阻害剤として作用する可能性があることが示唆されています。2 番目の「O 部位」は、A 部位よりも強くマロニル CoA に結合すると提案されています。A 部位とは異なり、O 部位はマロニル CoA のマロネート部分のジカルボニル基を介してマロニル CoA に結合します。マロニル CoA が A 部位または O 部位のいずれかに結合すると、カルニチンが CPT1A に結合できなくなるため、CPT1A の作用が阻害されます。[16] CPT1Aの結晶構造はまだ単離されておらず、画像化もされていないため、その正確な構造は解明されていない。
関数
酵素のメカニズム
結晶構造データは現在入手不可能であるため、CPT1 の正確なメカニズムは不明です。CPT1 のメカニズムはいくつか考えられていますが、どちらもヒスチジン 残基473 を主要な触媒残基としています。カルニチンアセチルトランスフェラーゼモデルに基づくメカニズムの 1 つを以下に示します。このメカニズムでは、ヒスチジン 473 がカルニチンを脱プロトン化し、近くのセリン残基が四面体オキシアニオン中間体を安定化します。[7]
Cys-305、His-473、Asp-454残基からなる触媒三位一体が触媒のアシル転移段階を実行することを示唆する別のメカニズムが提案されている。[17] この触媒メカニズムには、Cys-305とのチオアシル酵素共有結合中間体の形成が含まれる。
生物学的機能
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ系は、長鎖脂肪酸のβ酸化に不可欠なステップである。この転移システムは、脂肪酸がミトコンドリア外膜上で活性化される（補酵素Aへのチオエステル結合の形で）一方で、活性化された脂肪酸はミトコンドリアマトリックス内で酸化されなければならないため必要である。パルミトイルCoAなどの長鎖脂肪酸は、短鎖脂肪酸や中鎖脂肪酸とは異なり、ミトコンドリア内膜を自由に拡散することができず、ミトコンドリアマトリックスに輸送されるシャトルシステムを必要とする。[18]
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼシステムの最初の構成要素であり、律速段階であり、補酵素 A からカルニチンへのアシル基の転移を触媒してパルミトイルカルニチンを形成します。その後、トランスロカーゼがアシルカルニチンをミトコンドリア内膜に送り、そこでパルミトイル CoA に戻ります。
カルニチンはアシル基受容体として作用することで、細胞内のCoA:アシルCoA比を調節する役割も果たしている可能性がある。[19]
規制
CPT1はマロニルCoAによって阻害されるが、阻害の正確なメカニズムは不明である。CPT1骨格筋および心臓アイソフォームであるCPT1Bは、CPT1AよりもマロニルCoA阻害に対して30～100倍敏感であることがわかっている。この阻害は、代謝障害の治療のためにCPT1を制御する将来の試みにとって良いターゲットである。[20]
アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）は、アセチルCoAからマロニルCoAの形成を触媒する酵素であり、脂肪酸代謝の調節に重要です。科学者は、ACC2ノックアウトマウスは野生型マウスと比較して体脂肪と体重が減少することを実証しました。これは、ACCの活性が低下し、それに続いてマロニルCoA濃度が低下する結果です。これらのマロニルCoAレベルの低下は、CPT1の阻害を防ぎ、最終的に脂肪酸酸化の増加を引き起こします。[21] 心臓細胞と骨格筋細胞は脂肪酸合成能力が低いため、ACCはこれらの細胞で純粋に調節酵素として作用する可能性があります。
臨床的意義
「CPT1A」型はカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI欠損症と関連している。[22]このまれな疾患は、肝性脳症、低ケトン性低血糖、発作、および乳児期の突然の予期せぬ死亡 のリスクをもたらす。[23]
CPT1 は2 型糖尿病およびインスリン抵抗性と関連している。これらの疾患は、他の多くの健康問題とともに、ヒトの遊離脂肪酸 (FFA) レベルの上昇、骨格筋への脂肪の蓄積、筋肉の脂肪酸酸化能力の低下を引き起こす。CPT1 はこれらの症状の一因となっていることが示唆されている。高血糖および高インスリン血症によって引き起こされるマロニル CoA レベルの上昇はCPT1 を阻害し、その結果、筋肉および心臓のミトコンドリアへの長鎖脂肪酸の輸送が減少し、これらの細胞における脂肪酸酸化が減少する。ミトコンドリアから LCFA が遠ざかることで、FFA レベルの上昇と骨格筋への脂肪の蓄積が観察される。[24] [25]
脂肪酸代謝におけるその重要性から、CPT1は他の多くの代謝障害の治療法の開発においても注目すべき潜在的に有用な酵素となっている。[26]
インタラクション
CPT1はNDUFファミリー、PKC1、ENO1を含む多くのタンパク質と相互作用することが知られている。[27]
HIVでは、Vprは細胞内のPPARbeta/delta誘導性PDK4、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT1）mRNA発現を増強する。[28] shRNAライブラリスクリーニングによるCPT1Aのノックダウンは培養されたJurkatT細胞におけるHIV-1複製を阻害する。[29]
参照
参考文献
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外部リンク
- カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1A欠損症に関するGeneReviews/NCBI/NIH/UWのエントリ