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| インスリン | |||||||
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 インスリンは、生成経路に沿って広範囲にわたる翻訳後修飾を受けます。生成と分泌はほぼ独立しており、調製されたインスリンは分泌を待つために貯蔵されます。C ペプチドと成熟インスリンはどちらも生物学的に活性です。この画像の細胞成分とタンパク質は縮尺通りではありません。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | インス | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3630 | ||||||
| HGNC | 6081 | ||||||
| オミム | 176730 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000207 | ||||||
| ユニプロット | P01308 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第11章 15.5節 | ||||||
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プロインスリンは、膵臓の特殊領域である膵島のベータ細胞で生成されるインスリンの前駆体プロホルモンです。ヒトでは、プロインスリンはINS遺伝子によってコード化されています。[1] [2]膵島は、プロインスリンの1％から3％のみをそのまま分泌します。[3]しかし、プロインスリンはインスリンよりも半減期が長いため、血液中を循環するインスリン様構造の5〜30％を占める可能性があります。[3]プロインスリンの濃度は食後に高くなり、絶食時には低くなります。[3]さらに、プロインスリンとインスリンには構造上の違いがありますが、プロインスリンはインスリン受容体に対してある程度の親和性を示します。構造が比較的似ているため、プロインスリンはインスリンによって同様に誘発される代謝活性の5％から10％を生み出すことができます。[3]
プロインスリンは、成熟インスリンに分解される前に細胞から分泌される最終的な単鎖タンパク質構造です。[4]プロインスリンは、1967年にシカゴ大学のドナルド・F・シュタイナー教授によって発見されました。[5]
構造
プロインスリンは、ヒトでは86残基（牛では81残基）から構成され、 [6] 3つの異なる鎖で形成されます。[7] A鎖、B鎖、およびこの2つを連結する領域はCペプチドと呼ばれます。[7]プロインスリンの正しい構造は、成熟インスリンの正しい折り畳みに不可欠です。Cペプチドの配置により、分子がA鎖とB鎖の内外に正しい位置のジスルフィド結合を形成するように設定されるからです。 [7] [8]成熟インスリンが正しい構造になるために必要なジスルフィド結合は3つあります。これらのジスルフィド結合のうち2つはA鎖とB鎖の間にあり、1つはA鎖内結合です。[7] ジスルフィド結合は、A鎖とB鎖の7番目の残基の間、A鎖の20番目の残基とB鎖の19番目の残基の間、およびA鎖の6番目と11番目の残基の間に発生します。[9]
CペプチドはプロインスリンのA鎖とB鎖の間にある。[7] A鎖とCペプチド間の接続は、CペプチドとB鎖間の接合部よりもはるかに安定しており、Cペプチド-A鎖接続の近くにはアルファヘリックスの特徴が表れている。[10] Cペプチド-A鎖接合部は、プロインスリンの残基64と65の間にある。これらはそれぞれリジンとアルギニン分子である。 [ 10] Cペプチド-B鎖接続は、プロインスリンの位置31と32にある2つのアルギニン残基の間にある。[10]
プロインスリンの構造の多くは哺乳類種間で保存されており、種間で見られる残基の変化の多くはCペプチドに存在します。[8] [11]とはいえ、種を超えて保存されているCペプチドの残基は、A鎖とB鎖の同様に保存されている残基と相互作用します。[8]したがって、これらの保存された残基は成熟インスリンの機能にとって重要であると仮定されています。[8]
合成と翻訳後修飾
プロインスリンは、粗面小胞体にある膜結合リボソームで合成され、そこで折り畳まれ、ジスルフィド結合が酸化される。その後、ゴルジ体に輸送され、分泌小胞にパッケージ化され、一連のプロテアーゼによって処理されて成熟インスリンが形成される。成熟インスリンはアミノ酸が 35 個少なく、そのうち 4 個は完全に除去され、残りの 31 個はC ペプチドを形成する。C ペプチドはプロインスリン配列の中心から抽出され、他の 2 つの端 (B 鎖と A 鎖) はジスルフィド結合によって接続されたままである。[出典が必要]
プロインスリンから成熟インスリンへの翻訳後修飾は、膵島のβ細胞でのみ起こる。[12]プロインスリンがゴルジ体を通って輸送されると、Cペプチドが切断される。[9]この切断は、2つのエンドプロテアーゼの助けを借りて起こる。[13] I型エンドプロテアーゼであるPC1とPC3は、Cペプチド-B鎖結合を破壊します。[13] II型エンドプロテアーゼであるPC2は、Cペプチド-A鎖結合を切断します。[13]結果として得られた分子、つまり成熟インスリンは、分泌小胞内に六量体として保存され、分泌されるまでイオンで安定化されます。 [9]
免疫原性
インスリンがもともとウシやブタの膵臓から精製されたとき、プロインスリンは完全には除去されていませんでした。 [14] [15]一部の人々がこれらのインスリンを使用した場合、プロインスリンが原因で、発疹が出たり、インスリンに抵抗したり、インスリンを注射した場所の皮膚にへこみやしこりができたりすることさえありました。これは、異なる種のプロインスリン間のわずかな違いによる医原性損傷と言えます。1970年代後半に高度に精製されたブタインスリンが導入され、インスリンの純度が99％に達したため、これは重大な臨床問題ではなくなりました。[16]インスリンの薬物動態への影響に関しては、インスリン結合抗体がインスリンのクリアランス率と分布空間を効果的に増加させ、薬理学的および生物学的半減期を延ばすのに役立つため、特定のインスリン抗体の中等度の濃度は、内因性インスリン分泌のないすべての糖尿病患者（1型糖尿病の人など）にプラスの効果をもたらす可能性があります。[17] [説明が必要]
医学的関連性
歴史的に、多くのインスリン関連代謝疾患は成熟インスリンに焦点が当てられてきました。しかし、近年、これらの疾患に関連してプロインスリンの構造と機能、またはプロインスリン：インスリン比[18]を研究することの重要性がますます明らかになっています。
成熟インスリン濃度と比較して循環器系におけるプロインスリン濃度の上昇は、インスリン抵抗性と2型糖尿病の発症が差し迫っていることを示している可能性がある。[19]糖尿病につながる可能性のあるプロインスリンのその他の問題には、存在するシステイン数の変異があり、これが正しい折り畳みに影響を与える可能性がある。[9]変異が軽度の変化しか引き起こさない場合は、タンパク質を適切に折り畳む小胞体の能力にストレスを与えるだけである可能性がある。[9]このストレスは、しばらくすると成熟インスリンを産生するβ細胞の数の減少につながり、糖尿病につながる。[9]
出生後のプロインスリンは代謝調節に極めて重要です。しかし、新生児のプロインスリンは、目の神経の正常な発達、心臓の発達、および胚細胞の一般的な生存に重要です。[20]胎児の発達中のプロインスリン濃度の調節は非常に重要です。ペプチドが多すぎたり少なすぎたりすると、胎児に欠陥や死亡を引き起こす可能性があるためです。[20]これまでの新生児糖尿病の研究では、Bドメインで見つかったアミノ酸の変化の変異のみがこの病気を引き起こします。[9]
参照
- インスリン
- プレプロインスリン
- シグナルペプチド
- シグナルペプチドペプチダーゼ
- プロタンパク質転換酵素1（PC1）
- プロタンパク質転換酵素2（PC2）
参考文献
- ^ 「Entrez Gene: INS インスリン」.
- ^ Bell GI、 Pictet RL、 Rutter WJ、Cordell B、Tischer E、Goodman HM (1980 年 3 月)。「ヒトインスリン遺伝子の配列」。Nature . 284 ( 5751): 26–32。Bibcode :1980Natur.284 ... 26B。doi :10.1038/284026a0。PMID 6243748。S2CID 4363706 。
- ^ abcd 「80908プロインスリン、血漿の解釈」www.mayomedicallaboratories.com。2017年10月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年3月9日閲覧。
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