アルファ細胞

グルカゴンは、肝臓に糖新生を開始させるシグナルを送ることで、血糖値を上昇させます。^{[ 5 ]}グルカゴンは、肝細胞の形質膜上のグルカゴン受容体に結合します。このリガンド結合によりアデニル酸シクラーゼが活性化され、環状AMP（cAMP）が生成されます。 ^{[ 6 ]}細胞内のcAMP濃度が上昇すると、プロテインキナーゼA（PKA）が活性化され、転写因子であるcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）がリン酸化されます。^{[ 6 ]} CREBは、グルコース-6-ホスファターゼとホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ（PEPCK）の転写を誘導します。これらの酵素は糖新生活性を高めます。^{[ 6 ]} PKA は、ホスホフルクトキナーゼ 2 (PFK2)/フルクトース 2,6-ビスリン酸分解酵素 (FBPase2) もリン酸化し、PFK2 を阻害して FBPase2 を活性化します。^{[ 6 ]}この阻害により、細胞内のフルクトース 2,6-ビスリン酸のレベルが低下し、細胞内のフルクトース 6-リン酸のレベルが上昇し、解糖活性が低下して糖新生活性が上昇します。^{[ 6 ]} PKA は、ピルビン酸キナーゼもリン酸化し、細胞内のフルクトース 1,6-ビスリン酸のレベルを上昇させ、細胞内のピルビン酸のレベルを低下させ、さらに解糖活性を低下させます。^{[ 6 ]}糖新生の調節における PKA の最も重要な作用は、グリコーゲンをグルコース 1-リン酸に変換することによって、グリコーゲン分解反応（グリコーゲンからグルコースへの変換）を開始するホスホリラーゼキナーゼのリン酸化です。 ^{[ 6 ]}

アルファ細胞は、ベータ細胞の損傷やアルファ細胞の過形成などの不健康な状態によりグルカゴン様ペプチド-1 （GLP-1）を産生することがありますが、健康な状態ではGLP-1をほとんど、または全く産生しません。 ^{[ 7 ]}これは、グルカゴンではなくプログルカゴンからのみGLP-1とGLP-2を産生する（腸管） L細胞とは対照的です。 ^{[ 7 ]}これはベータ細胞に対して保護的および再生的な効果をもたらす可能性があります。失われたベータ細胞を置き換えるために、ベータ細胞に分化転換する可能性があります。^{[ 7 ]}

最もよく研​​究されているのは、脳にあるニューロンを含む膵臓外のグルコースセンサーの作用によるもので、これが膵臓のα細胞を制御している。^{[ 5 ]}膵臓は交感神経系と副交感神経系の両方によって制御されているが、これら2つのシステムが膵臓を制御する方法は異なっているようだ。^{[ 8 ]}

膵臓の交感神経制御は、下部胸部および腰部脊髄の交感神経節前線維に由来するようです。^{[ 9 ]} Travagli らによると、「これらのニューロンからの軸索は腹側根を通って脊髄から出て、胸部および腰部神経の連絡枝を介して交感神経鎖の傍脊椎神経節に、または内臓神経を介して腹腔神経節および腸間膜神経節に供給します。これらの神経節のカテコールアミン作動性ニューロンは、膵臓内の神経節、膵島、および血管を神経支配します...」^{[ 9 ]}膵臓に対する交感神経活性化の影響の正確な性質は、これまで解明されていませんでした。しかし、いくつかのことは分かっています。内臓神経の刺激は、おそらくβ細胞上のα2アドレナリン受容体の作用を介して、血漿インスリンレベルを低下させるようです。^{[ 9 ]}また、内臓神経の刺激によってグルカゴン分泌が増加することも示されています。^{[ 9 ]}これらの2つの知見を合わせると、膵臓の交感神経刺激は、覚醒が高まった際の血糖値を維持することを目的としていることが示唆されます。^{[ 9 ]}

膵臓の副交感神経制御は迷走神経に由来すると考えられている。^{[ 8 ]}迷走神経の電気的および薬理学的刺激は、ヒトを含むほとんどの哺乳類においてグルカゴンとインスリンの分泌を増加させる。これは、副交感神経制御の役割が正常な条件下で正常な血糖値を維持することであることを示唆している。^{[ 8 ]}

非神経制御は、イオン、ホルモン、神経伝達物質を介した間接的なパラクリン調節であることがわかっています。膵臓のβ細胞から放出される亜鉛、インスリン、セロトニン、γ-アミノ酪酸、γ-ヒドロキシ酪酸は、α細胞におけるグルカゴン産生を抑制することがわかっています。^{[ 5 ]}デルタ細胞は、グルカゴン分泌を阻害することがわかっているソマトスタチンも放出します。 ^{[ 5 ]}

亜鉛は膵臓のβ細胞からインスリンと同時に分泌される。亜鉛はα細胞におけるグルカゴン分泌を抑制するパラクリンシグナルとして作用すると考えられている。亜鉛は亜鉛トランスポーターZnT8によってα細胞とβ細胞の両方に輸送される。このタンパク質チャネルは亜鉛が細胞膜を通過して細胞内に入ることを可能にする。ZnT8の発現が低下するとグルカゴン分泌が著しく増加する。ZnT8の発現が過剰になるとグルカゴン分泌が著しく減少する。亜鉛がグルカゴン分泌を抑制する正確なメカニズムは不明である。^{[ 10 ]}

インスリンは、α細胞によるグルカゴン分泌を抑制するパラクリンシグナルとして機能することが示されている。^{[ 11 ]}しかし、これは直接的な相互作用によるものではない。インスリンは、δ細胞を活性化してソマトスタチンを分泌させることによってグルカゴン分泌を抑制する機能を持つと考えられる。^{[ 12 ]}インスリンはSGLT2に結合し、δ細胞へのグルコース取り込みを増加させる。SGLT2はナトリウムおよびグルコース共輸送体であり、グルコースとナトリウムイオンを同時に同じ方向に膜を介して輸送する。適切な条件下では、このナトリウムイオンの流入により膜を横切る脱分極イベントが発生する。これによりカルシウムチャネルが開き、細胞内カルシウム濃度が上昇する。細胞質内のカルシウム濃度の上昇は、小胞体上のリアノジン受容体を活性化し、細胞質へのカルシウムの放出をさらに引き起こす。このカルシウムの上昇により、δ細胞からソマトスタチンが分泌される。^{[ 12 ]}

ソマトスタチンは、膜結合タンパク質であるSSTR2を活性化することでグルカゴンの分泌を阻害します。SSTR2が活性化されると膜の過分極が起こります。この過分極により電位依存性カルシウムチャネルが閉じ、細胞内カルシウム濃度が低下します。これによりエキソサイトーシスが減少します。α細胞の場合、これはグルカゴンの分泌の減少につながります。^{[ 13 ]}

セロトニンは、α細胞の形質膜上の受容体を介してグルカゴンの分泌を阻害します。α細胞には、セロトニンの結合によって活性化される5-HT1f受容体があります。これらの受容体が活性化されると、アデニル酸シクラーゼの作用が抑制され、cAMPの産生が抑制されます。cAMPの産生が抑制されると、グルカゴンの分泌が抑制されます。^{[ 5 ]} β細胞とα細胞が近接しているため、セロトニンはパラクリンシグナルと考えられています。^{[ 14 ]}

グルコースはグルカゴン分泌にもある程度直接的な影響を与える可能性があります。これはATPの影響によるものです。細胞内のATP濃度は、血液中のグルコース濃度を直接反映します。α細胞でATP濃度が低下すると、細胞膜のカリウムイオンチャネルが閉じます。これにより膜の脱分極が起こり、カルシウムイオンチャネルが開いてカルシウムが細胞内に流入します。細胞内のカルシウム濃度の上昇により、グルカゴンを含む分泌小胞が細胞膜と融合し、膵臓からグルカゴンが分泌されます。^{[ 5 ]}

グルカゴン濃度が高いこととインスリン産生が不足していることが、 1型糖尿病に関連する代謝問題、特に正常な血糖値の維持、ケトン体の生成、尿素の生成の主な引き金であると考えられています。^{[ 16 ]}注目すべき所見の1つは、1型糖尿病患者では低血糖に対するグルカゴン反応が完全に欠如していることです。^{[ 16 ]}血中のグルカゴン濃度が常に高いと、糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす可能性があります。^{[ 16 ]}これは、脂質分解によるケトン体が血中に蓄積し、危険なほど低い血糖値、低いカリウム値、極端な場合には脳浮腫を引き起こす可能性がある状態です。^{[ 17 ]} 1型糖尿病患者の血漿中にグルカゴン濃度が高い理由は、インスリンを産生するβ細胞の欠如と、これがδ細胞およびソマトスタチンの分泌に及ぼす相互作用であると提唱されています。^{[ 16 ]}

2型糖尿病患者は、絶食中および食後にグルカゴン値が上昇します。^{[ 18 ]}この上昇したグルカゴン値は、肝臓を過剰に刺激して糖新生を起こさせ、血糖値の上昇につながります。^{[ 18 ]}持続的に高い血糖値は、臓器障害、神経障害、失明、心血管系の問題、骨や関節の問題につながる可能性があります。^{[ 19 ]} 2型糖尿病患者でグルカゴン値がこれほど高い理由は完全には明らかではありません。1つの説は、α細胞がグルコースとインスリンの抑制効果に抵抗性を持ち、それらに適切に反応しなくなったというものです。^{[ 18 ]}別の説は、消化管の栄養刺激、すなわち胃抑制ポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1の分泌が、グルカゴンの分泌増加の非常に重要な要因であるというものです。^{[ 18 ]}