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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | APOE、AD2、APO-E、LDLCQ5、LPG、アポリポタンパク質E、ApoE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：107741; MGI : 88057;ホモロジーン: 30951;ジーンカード：APOE; OMA :APOE - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポリポタンパク質E（Apo-E）は、哺乳類の体内で脂肪の代謝に関与するタンパク質です。サブタイプはアルツハイマー病や心血管疾患に関係しています。[5]ヒトではAPOE遺伝子 によってコード化されています。
アポEは、アポリポタンパク質と呼ばれる脂肪結合タンパク質のファミリーに属します。循環系では、カイロミクロンレムナント、VLDL、IDL、一部のHDLなど、いくつかのクラスのリポタンパク質粒子の一部として存在します。[6]アポEは、トリグリセリドに富むリポタンパク質の正常な処理（異化）に不可欠な低密度リポタンパク質受容体（LDLR）と重要な相互作用をします。[7]末梢組織では、アポEは主に肝臓とマクロファージによって生成され、コレステロール代謝を媒介します。中枢神経系では、アポEは主にアストロサイトによって生成され、低密度リポタンパク質受容体遺伝子ファミリーのメンバーであるアポE受容体を介してコレステロールをニューロンに輸送します。[8]アポEは脳内の主要なコレステロールキャリアです。[10] アポEは活性化C1qと複合体を形成することで古典的補体経路のチェックポイント阻害剤としての資格を有する。[11]
進化
アポリポタンパク質は哺乳類に特有のものではありません。多くの陸生脊椎動物や海洋脊椎動物がアポリポタンパク質を持っています。[12] APOEは、約4億年前に魚類と四肢動物が分岐する前に、 APOC1の遺伝子重複によって発生したと考えられています。機能的に類似したタンパク質が襟鞭毛虫で発見されており、これは、それらがすべての現生動物の夜明けよりも前の非常に古いクラスのタンパク質であることを示唆しています。[13]
3つの主要なヒトの対立遺伝子（E4、E3、E2）は、約750万年前の霊長類とヒトの分岐後に出現した。これらの対立遺伝子は、機能の変化をもたらした非同義突然変異の副産物である。最初に出現した対立遺伝子はE4であった。霊長類とヒトの分岐後、ヒト系統では4つのアミノ酸の変化があったが、そのうち3つはタンパク質の機能に影響を与えなかった（V174L、A18T、A135V）。4番目の置換（T61R）は、スレオニンをアルギニンと交換し、タンパク質の機能を変化させた。この置換は、霊長類とヒトの分岐とデニソワ人とヒトの分岐の間の600万年のギャップのどこかで発生した。なぜなら、まったく同じ置換がデニソワ人のAPOEでも見つかったからである。[14]
約22万年前、 APOE4遺伝子のアミノ酸112（Cys112Arg）でシステインからアルギニンへの置換が起こり、E3アレルが誕生しました。最後に、8万年前には、 APOE3遺伝子のアミノ酸158（Arg158Cys）でアルギニンからシステインへの置換が起こり、E2アレルが誕生しました。[15] [13]
構造
遺伝子
APOE遺伝子は、アポリポタンパク質 C1 ( APOC1 )遺伝子およびアポリポタンパク質 C2 ( APOC2 ) 遺伝子とともに、染色体19にマッピングされています。APOE 遺伝子は 4 つのエクソンと 3 つのイントロンで構成され、合計 3597塩基対です。APOEは、肝臓 X 受容体(コレステロール、脂肪酸、グルコースの恒常性の重要な調節因子) およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γによって転写活性化されます。これらは、レチノイド X 受容体とヘテロ二量体を形成する核受容体です。[16]メラノサイト細胞では、APOE遺伝子の発現はMITFによって制御される可能性があります。[17]
タンパク質
アポエEは299アミノ酸からなり、両親媒性の αヘリックスを複数含んでいる。結晶構造解析によると、ヒンジ領域がタンパク質のN末端領域とC末端領域を繋いでいる。N末端領域（残基1～167）は、非極性側がタンパク質の内側を向くように、反平行の4ヘリックス束を形成する。一方、C末端ドメイン（残基206～299）には3つのαヘリックスが含まれており、これらは大きな露出した疎水性表面を形成し、水素結合と塩橋を介してN末端ヘリックス束ドメインのαヘリックスと相互作用する。C末端領域には、低密度リポタンパク質受容体（LDLR）結合部位も含まれている。[18]
多型性
| SNP: rs429358 | |
|---|---|
| 遺伝子 | アポE |
| 染色体 | 19 |
| 外部データベース | |
| アンサンブル | ヒトSNP表示 |
| dbSNP | 429358 |
| ハップマップ | 429358 |
| SNPedia | 429358 |
APOEは多型性があり、[19] [20] 3つの主要な対立遺伝子（イプシロン2、イプシロン3、イプシロン4）があります：APOE-ε2（cys112、cys158）、APOE-ε3（cys112、arg158）、およびAPOE-ε4（arg112、arg158）。[5] [21] [22]これらの対立遺伝子型は、位置112と158の1つまたは2つのアミノ酸が異なるだけですが、[23] [ 24] [25]これらの違いはAPOEの構造と機能を変えます。
APOEには低頻度の多型がいくつかある。APOE5は移行率に基づいてE5fとE5sの2つのサブタイプに分類される。APOE5 E5fとAPOE7の組み合わせは日本人男性の2.8％に認められた。[26] [信頼できない医学的情報源] APOE7はAPOE3の変異であり、244番目と245番目の位置のグルタミン酸残基が2つのリジン残基に置き換わっている。[27]
APOEアイソフォームについては、他の保護遺伝子との相互作用を含め、まだ多くのことが分かっていない。[58]実際、アポリポタンパク質ε4アイソフォームは、他のアイソフォームよりも認知機能低下に対して保護的である場合がある。 [58]そのため、APOE多型が認知、アルツハイマー病の発症、心血管疾患、テロメア短縮などに与える影響について決定的な発言をする前には注意が必要である。これらの有害な結果を主張する引用された研究の多くは、複製されていない単一の研究からのものであり、研究はこのアイソフォームに関する検証されていない仮定に基づいている。2007年時点では、APOE多型が若年層の認知に影響を与えるという証拠はなく（若年層のAPOE4年齢層でエピソード記憶能力と神経効率が向上する可能性は除く）、APOE4アイソフォームが個人の感染症リスクを高めるという証拠もなかった。[59]
しかし、APOE4アレルとアルツハイマー病との関連は、白人と比較して少数民族では弱いことが示されています。[9] APOE4アレルのホモ接合体である ヒスパニック/ラテン系およびアフリカ系アメリカ人は、アルツハイマー病を発症するオッズがそれぞれ2.2倍および5.7倍でした。[60] [9] APOE4アレルは東アジアの集団でさらに強い影響を及ぼし、日本人集団では他の集団と比較してオッズが33倍になります。[61]このアレルのホモ接合体である白人では、オッズが12.5倍でした。[60] [9]
関数
リポタンパク質脂質輸送システムの構成要素として、APOEは血液を介した脂質、脂溶性ビタミン、コレステロールの輸送を促進します。LDL受容体と相互作用して、VLDL残渣のエンドサイトーシスを促進します。主に肝臓で合成されますが、脳、腎臓、脾臓などの他の組織でも発見されています。[21]肝臓で合成されたAPOEはHDLと結合し、新しく形成されたVLDLまたはカイロミクロン粒子に分配され、肝臓による最終的な取り込みを促進します。
神経系では、非神経細胞型、特にアストログリアとミクログリアがAPOEの主な産生者であり、一方、神経細胞はAPOEの受容体を優先的に発現している。[62]現在、APOEの哺乳類受容体は7つ特定されており、進化的に保存されたLDLRファミリーに属している。[63]
APOE は当初、リポタンパク質代謝と心血管疾患における重要性から認識されていました。APOE の欠陥は家族性異常ベータリポタンパク質血症、別名 III 型高リポタンパク質血症(HLP III)を引き起こし、カイロミクロン、VLDL、LDLのクリアランス障害の結果として血漿コレステロールとトリグリセリドが増加します。[64] [7]最近では、アルツハイマー病 (AD)、免疫調節、認知など、リポタンパク質輸送に直接関係しないいくつかの生物学的プロセスにおける役割が研究されています。[5]正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、APOE アレルによってコードされる APOE のアイソフォーム 4 は、機械的損傷後のカルシウムイオンレベルの上昇とアポトーシスに関連しています。[65]
免疫調節の分野では、T細胞増殖の抑制、マクロファージ機能の調節、ナチュラルキラーT細胞への脂質抗原提示促進（CD1による）[66]、炎症および酸化の調節など、多くの免疫プロセスとAPOEの相互作用を指摘する研究が増えています。[67] APOEはマクロファージによって産生され、APOEの分泌はPBMC中の古典的な単球に限定されていることが示されており、単球によるAPOEの分泌は炎症性サイトカインによってダウンレギュレーションされ、TGF-βによってアップレギュレーションされます。[68]
臨床的意義
アルツハイマー病
2012年の時点で、E4変異体は様々な民族集団において晩発性散発性アルツハイマー病（AD）の最大の既知の遺伝的危険因子であった。 [69]しかし、E4変異体はすべての集団において危険と相関しているわけではない。ナイジェリア人は世界の集団の中でAPOE4対立遺伝子の観察頻度が最も高いが[70] 、 ADはナイジェリア人の間ではまれである。[70] [71]これは彼らのコレステロール値が低いためである可能性がある。[70] [71] [72] [73] 2つのE4対立遺伝子を持つ白人と日本人の保因者は、E4対立遺伝子を全く持たない人と比較して、75歳までにADを発症するリスクが10～30倍である。これはアミロイドとの相互作用によって引き起こされる可能性がある。[74]アルツハイマー病は、ペプチド βアミロイドの凝集体の蓄積を特徴とする。アポリポタンパク質Eは、細胞内および細胞間の両方でこのペプチドのタンパク質分解を促進します。アイソフォームAPOE-ε4は、これらの反応を促進するのに他のアイソフォームほど効果的ではなく、その結果、その遺伝子変異を持つ人のADに対する脆弱性が高まります。[75]
最近、アルツハイマー病のアミロイド仮説が疑問視されており、サイエンス誌の記事では「煙を消しても火が消えないのと同じように、アミロイドプラークを減らしてもアルツハイマー病の経過に影響しない可能性がある」と主張している。[76]リーリンシグナル伝達がアルツハイマー病に関与する重要なプロセスの1つであることが明らかになり、E4変異体が神経リーリン受容体の1つであるApoER2と相互作用してリーリンシグナル伝達を阻害することが示されていることから、有効なアミロイド仮説がなくてもE4変異体が担う役割は十分に説明できる。[77 ]
AD患者の40～65%は少なくとも1つのε4アレルのコピーを持っていますが、APOE4は病気の決定要因ではありません。AD患者の少なくとも3分の1はAPOE4陰性であり、APOE4ホモ接合体の中には病気を発症しない人もいます。しかし、2つのε4アレルを持つ人はADを発症するリスクが最大20倍になります。[78] APOE2アレルがADの保護的役割を果たす可能性があるという証拠もあります。 [79]したがって、アルツハイマー病のリスクが最も高く、年齢も若い遺伝子型はAPOE4,4です。遺伝子型APOE3,3をベンチマークとして使用し（この遺伝子型を持つ人はリスクレベル1.0と見なされます）、白人集団のみで、遺伝子型APOE4,4を持つ人がアルツハイマー病を発症するオッズ比は14.9です。 APOE3,4遺伝子型を持つ人のオッズ比は3.2で、2番目の対立遺伝子と4番目の対立遺伝子のコピーを持つ人（APOE2,4）のオッズ比は2.6です。2番目の対立遺伝子と3番目の対立遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ持つ人（APOE2,3）のオッズ比は0.6です。2番目の対立遺伝子のコピーを2つ持つ人（APOE2,2）のオッズ比も0.6です。[80]
ApoE4 は個人がアルツハイマー病を発症する確率を大幅に高めることが判明していますが、2002 年の研究では、APOE 対立遺伝子のあらゆる組み合わせを持つ人では、血清総コレステロール値の高さと中年期の高血圧が独立したリスク要因であり、これらを合わせると、個人が後に AD を発症するリスクがほぼ 3 倍になる可能性があると結論付けられています。[73]一部の研究者は、データから予測して、血清コレステロール値を下げると、たとえ 2 つの ApoE4 対立遺伝子を持っていても、アルツハイマー病のリスクが軽減される可能性があると示唆しており、その結果、AD を発症するリスクが 9 倍または 10 倍から 2 倍にまで低下します。[73]
ほとんどの年齢層とAPOE遺伝子型において、女性は男性よりもADを発症する可能性が高い。ε4アレルを持つ病前女性は男性よりも神経機能障害が有意に多い。[81]
APOE-ε4は、アルツハイマー病のリスクを高めるだけでなく、純粋αシヌクレイン病における認知症のリスクも高めます。[82] APOE -ε4の海馬萎縮への影響は、より広範囲の神経変性が起こる前の軽度の段階で、アルツハイマー病の進行初期により顕著であることが示唆されています。[40]
疾患の進行を遅らせるアミロイドβに対するモノクローナル抗体に基づくADに対する初の疾患修飾療法が承認されたことにより、APOE遺伝子型判定は治療中の患者の副作用リスク評価においても重要になってきた。2024年11月、欧州医薬品庁の医薬品委員会（CHMP）は、APOE-ε4アレルのコピーを全く持たないか1つしか持たない早期AD（軽度認知障害および軽度認知症）と診断された成人患者の治療薬として、欧州でレカネマブ（抗βアミロイド抗体、商品名：エーザイおよびバイオジェンのLeqembi®）の販売承認を勧告した。[83]
APOE-ɛ4のホモ接合キャリアは、治療中に生命を脅かす可能性のある副作用（アミロイド関連画像異常、ARIAと呼ばれる）を発症するリスクがすべてのAPOE遺伝子型の中で最も高いため、このAPOE遺伝子型はLeqembi®の適応症から除外されました。[84]したがって、抗βアミロイド療法を開始する前にAPOE遺伝子変異を検出し、患者の副作用リスクを評価することが推奨されます。[85]
抗βアミロイド療法におけるリスク評価のためのAD患者のAPOE遺伝子型判定は、市販のPCRベースのアッセイを利用して行うことができる。[86]
動脈硬化症
アポリポタンパク質E遺伝子（APOE −/−）を欠損したノックアウトマウスは、高脂肪食を与えると極度の高コレステロール血症を発症する。 [87]
マラリア
APOE −/−ノックアウトマウスでは、脳マラリアが著しく軽減し、生存率が向上し、脳内の寄生虫やT細胞の隔離が減少したが、これは血液脳関門の保護によるものと考えられる。[88]ヒト研究では、APOE2多型が感染の早期化と相関し、APOE3/4多型が重症マラリアの可能性を高めることが示されている。[89]
ライム病
ライム病の原因物質であるボレリア・ブルグドルフェリは、環境コレステロールを獲得して細胞膜維持に使用する糖脂質を形成する、宿主に適応した病原体です。2015年に行われたある実験では、アポE欠損を組み込んだマウスにボレリアスピロヘータを感染させました。ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、関節のスピロヘータ負荷が増加し、足首が炎症を起こしました。この研究は、アポE欠損（および潜在的に他の高脂血症）がライム病の病原性におけるリスク要因である可能性があることを示唆しています。
インタラクション
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるアポリポタンパク質 + E
- apoe4.info – APOE-epsilon-4 キャリアのウェブサイト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト APOE ゲノムの位置と APOE 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P02649 (アポリポタンパク質 E)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。