アンジオテンシン

アンジオテンシノーゲンは肝臓で合成されるα-2-グロブリンであり^{[ 7 ]}、アンジオテンシンの前駆体ですが、アンジオテンシンペプチドとは関係のない他の多くの役割も担っていることが示されています^{[ 8 ]} 。セルピンファミリーのタンパク質の一員であり、セルピンA8という別名もあります^{[ 9 ]}が、ほとんどのセルピンのように他の酵素を阻害することは知られていません。さらに、セルピンファミリーの他のタンパク質を調べることで一般的な結晶構造を推定できますが、アンジオテンシノーゲンは他のセルピンファミリーのタンパク質と比較してN末端が長くなっています^{[ 10 ]} 。X線回折分析用の実際の結晶を得ることは、アンジオテンシノーゲンが示すグリコシル化の多様性のため、困難です。アンジオテンシノーゲンの非グリコシル化状態と完全グリコシル化状態は分子量も異なり、前者は53 kDa、後者は75 kDaであり、これらの2つの値の間には多数の部分グリコシル化状態が存在する。^{[ 8 ]}

アンジオテンシノーゲンはレニン基質としても知られています。レニンによってN末端で切断されてアンジオテンシンIが生成され、その後修飾されてアンジオテンシンIIになります。^{[ 8 ] [ 10 ]}このペプチドは485個のアミノ酸からなり、レニンが作用するとN末端の10個のアミノ酸が切断されます。^{[ 8 ]}最初の12個のアミノ酸が活性に最も重要です。

アミノ酸配列: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...

血漿アンジオテンシノーゲン濃度は、血漿コルチコステロイド、エストロゲン、甲状腺ホルモン、およびアンジオテンシンII濃度によって上昇する。全身のアンジオテンシノーゲンが欠乏したマウスでは、新生児生存率の低下、体重増加の阻害、成長阻害、および腎臓の発達異常が観察された。^{[ 8 ]}

アミノ酸配列: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-...

アンジオテンシン I ( CAS # 11128-99-7) は、正式にはプロアンジオテンシンと呼ばれ、レニンがアンジオテンシノーゲンに作用することによって生成されます。レニンは、アンジオテンシノーゲンのロイシン(Leu) とバリン(Val) 残基間のペプチド結合を切断し、デカペプチド(10 個のアミノ酸) (des-Asp) アンジオテンシン I を生成します。レニンは、腎臓の交感神経活動、傍糸球体細胞での腎内血圧の低下 (収縮期血圧が 90 mmHg 未満^{[ 11 ]} ) 、脱水、または緻密斑への Na+ と Cl- の供給の減少に応じて腎臓で生成されます。^{[ 12 ]}遠位尿細管の NaCl 濃度の低下^{[ 13 ]}が緻密斑によって感知されると、傍糸球体細胞からのレニン放出が増加します。緻密斑を介したレニン分泌のこの感知機構は、ナトリウムイオンよりも塩化物イオンに特異的に依存しているようです。低NaCl灌流液中で糸球体が付いた太い上行脚の単離標本を用いた研究では、様々なナトリウム塩を添加してもレニン分泌を阻害できませんでしたが、塩化物塩を添加するとレニン分泌を阻害することができました。^{[ 14 ]}このこと、および生体内で得られた同様の知見^{[ 15 ]}から、おそらく「レニン分泌の緻密斑制御の開始シグナルは、主に管腔内のNa,K,2Cl共輸送体を介したNaCl取り込み速度の変化であり、その生理活性は管腔内のCl濃度の変化によって決定される」と考える人もいます。^{[ 16 ]}

アンジオテンシンIは直接的な生物学的活性を持たず、アンジオテンシンIIの前駆体としてのみ存在すると考えられている。

アミノ酸配列：アスパラギン酸-アルギニン-バリン-チロシン-イソロイシン-ヒスチジン-プロリン-フェニルアラニン

アミノ酸配列：アスパラギン酸｜アルギニン-バリン-チロシン-イソロイシン-ヒスチジン-プロリン-フェニルアラニン

アンジオテンシンIIIは、アンジオテンシンIIとともに、アンジオテンシノーゲン由来の活性ペプチドと考えられている。^{[ 20 ]}これは、グルタミルアミノペプチダーゼAによってアンジオテンシンIIからアミノ酸が除去され、N末端のアスパラギン酸残基が切断されることによって形成される。^{[ 21 ]}

アンジオテンシンIIIは、アンジオテンシンIIの40%の昇圧作用を持つが、アルドステロン産生作用は100%持つ。平均動脈圧を上昇させる。

アンジオテンシンIIIによるAT2受容体の活性化はナトリウム利尿を引き起こすが、アンジオテンシンIIによるAT2活性化は引き起こさない。このアンジオテンシンIIIによるナトリウム利尿反応は、AT1受容体が遮断されている場合に起こる。^{[ 22 ]}

アミノ酸配列：Arg | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

アンジオテンシンIVは、アンジオテンシンIIIと同様に、やや弱い活性を持つヘキサペプチドである。アンジオテンシンIVは中枢神経系において幅広い活性を持つ。^{[ 23 ] [ 24 ]}

AT4受容体の正確な正体は確立されていません。AT4受容体はインスリン調節アミノペプチダーゼ（IRAP）であるという証拠があります。^{[ 25 ]}また、アンジオテンシンIVはc-Met受容体を介してHGFシステムと相互作用するという証拠もあります。^{[ 26 ] [ 27 ]}

血液脳関門を通過できるアンジオテンシンIVの合成小分子アナログが開発されている。^{[ 27 ]}

AT4部位は、記憶の獲得と想起、および血流調節に関与している可能性がある。^{[ 28 ]}アンジオテンシンIVとその類似体は、物体認識や回避（条件付け回避および受動的回避）などの空間記憶課題にも有益である可能性がある。^{[ 29 ]}また、研究により、アンジオテンシンIVの通常の生物学的効果は、高血圧治療薬ロサルタンなどの一般的なAT2受容体拮抗薬によって影響を受けないことが示されている。^{[ 29 ]}

アンジオテンシンは「脂肪組織の脂肪生成のアップレギュレーションと脂肪分解のダウンレギュレーションを介して脂肪量の増加を調節する」^{[ 30 ] 。}

アンジオテンシンは強力な直接血管収縮剤であり、動脈を収縮させて血圧を上昇させる。この効果は、 GPCR AT ₁の活性化によって達成され、 Gq タンパク質を介してシグナルを送り、ホスホリパーゼ C を活性化し、その結果、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。^{[ 31 ]}

アンジオテンシンIIは、血小板の接着と凝集、およびPAI-1とPAI-2の刺激を介して血栓形成促進作用を持つ。^{[ 32 ] [ 33 ]}

アンジオテンシンIIは、脳の最後野と脳弓下器官を介して渇き感（渇き誘発物質）を増強し、 ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}圧受容体反射の反応を低下させ、塩分への欲求を高め、下垂体後葉からのADHの分泌を増加させ、下垂体前葉からのACTHの分泌を増加させます。^{[ 34 ]}いくつかの証拠は、それが終板血管器官（OVLT）​​にも作用することを示唆しています。 ^{[ 37 ]}

アンジオテンシンIIは副腎皮質に作用し、アルドステロンというホルモンの分泌を促します。アルドステロンは腎臓にナトリウムを保持させ、カリウムを排出させるホルモンです。血漿中のアンジオテンシンII濃度の上昇は、月経周期の黄体期に見られるアルドステロン濃度の上昇の原因となります。

アンジオテンシンIIは近位尿細管に直接作用してNa ^+の再吸収を増加させます。その作用は状況によって複雑かつ変動します。全身血圧の上昇は腎灌流圧を維持しますが、輸入細動脈と輸出細動脈の収縮は腎血流を制限する傾向があります。しかし、輸出細動脈抵抗への影響は著しく大きく、これは部分的には基礎直径が小さいことに起因します。これにより、糸球体毛細血管の静水圧が上昇し、糸球体濾過率が維持される傾向があります。腎血流とGFRには、他にも多くのメカニズムが影響する可能性があります。高濃度のアンジオテンシンIIは糸球体メサンギウムを収縮させ、糸球体濾過面積を減少させます。アンジオテンシンIIは尿細管糸球体フィードバックの感受性を高め、GFRの過剰な上昇を防ぎます。アンジオテンシンIIは局所的にプロスタグランジンを放出させ、それが腎血管収縮を阻害する。これらの相反するメカニズムが糸球体濾過に及ぼす最終的な影響は、生理学的および薬理学的環境によって変化する。