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| エイリアス | CDKN1A、CAP20、CDKN1、CIP1、MDA-6、P21、SDI1、WAF1、p21CIP1、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1A、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：116899; MGI : 104556;ホモロジーン: 333;ジーンカード：CDKN1A; OMA :CDKN1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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p21 Cip1（別名p21 Waf1 ）は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1またはCDK相互作用タンパク質1としても知られ、すべてのサイクリン/ CDK複合体を阻害することができるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CKI）ですが、[5]主にCDK2の阻害に関連しています。[6] [7] p21はp53活性の主な標的であり、DNA損傷と細胞周期停止を関連付けています。[8] [9] [10]このタンパク質は、ヒトの染色体6 （6p21.2）にあるCDKN1A遺伝子によってコードされています。[11]
関数
CDK阻害
p21 は強力なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CKI) である。p21 (CIP1/WAF1) タンパク質はサイクリン- CDK2、 - CDK1、および - CDK4 /6複合体に結合してその活性を阻害し、 G 1 期およびS 期での細胞周期進行の調節因子として機能する。[12] [13] p21 の CDK 複合体への結合は、他の CIP/KIP CDK 阻害剤p27およびp57と相同な p21 の N 末端ドメインを介して起こる。[6]具体的には、N 末端半分に Cy1 モチーフ、C 末端ドメインに弱い Cy2 モチーフが含まれており、サイクリンと複合体を形成する能力を阻害する領域で CDK に結合して CDK の活性化を防ぐことができる。[14]
単一細胞内のCDK2活性を調べた実験では、p21が有糸分裂後のCDK2活性の分岐に関与していることも示されており、p21が高い細胞はG0 /静止状態に入り、p21が低い細胞は増殖を続けます。[15]フォローアップ研究では、この双安定性はp21とCDK2の間の二重の負のフィードバックによって支えられており、CDK2はユビキチンリガーゼ活性を介してp21の活性を阻害するという証拠が見つかりました。[16]
PCNA阻害
p21は、DNAポリメラーゼ補助因子である増殖細胞核抗原（PCNA）と相互作用し、S期DNA複製およびDNA損傷修復において調節的な役割を果たします。[17] [18] [19]具体的には、p21はPCNA上のPIPボックス結合領域に高い親和性を持ち、[20]この領域へのp21の結合は、PCNA依存性S期DNA合成に必要なプロセッシング因子の結合を阻害しますが、PCNA依存性ヌクレオチド除去修復 （NER）の結合は阻害しないと提案されています。[21]このように、p21はNERを許容しながらもS期DNA合成の効果的な阻害剤として機能するため、p21はDNA合成の状況に応じてポリメラーゼプロセッシング因子を優先的に選択するように機能するという提案につながっています。[22]
アポトーシス阻害
このタンパク質はCASP3様カスパーゼによって特異的に切断され、CDK2の劇的な活性化につながることが報告されており、カスパーゼ活性化後のアポトーシスの実行に重要な役割を果たす可能性がある。しかし、p21はアポトーシスを阻害する可能性があり、それ自体では細胞死を誘導しない。[23] p21が複製フォークストレスに反応してアポトーシスを阻害する能力も報告されている。[24]
規制
p53依存性応答
DNA損傷に反応して起こるp53依存性細胞周期停止の研究では、下流の細胞周期停止の主なメディエーターとしてp21が特定された。特にEl-Deiryらは、野生型p53を発現する細胞には存在するが変異型p53の細胞には存在しないタンパク質p21 (WAF1)を特定し、さらにp21の恒常的発現は多くの細胞型で細胞周期停止をもたらした。[25] Dulcicらはまた、線維芽細胞のγ線照射がp53およびp21依存性細胞周期停止を誘導することを発見した。この場合、p21は不活性なサイクリンE / CDK2複合体に結合していることが判明した。 [26]マウスモデルでの作業では、p21を欠くマウスは健康であるが、これらのマウス由来の細胞では自然発生的な腫瘍が発生し、G1チェックポイント制御が損なわれることも示された。[27] [13]これらの研究を総合すると、p21はDNA損傷に対するp53依存性細胞周期停止の主なメディエーターであると定義されました。
単一細胞レベルでのDNA損傷に対するp21活性化を調べた最近の研究では、脈動するp53活性がその後のp21の脈動につながり、p21活性化の強さは細胞周期の段階に依存することが実証されている。[28]さらに、DNA損傷剤にさらされていない細胞周期細胞集団におけるp21レベルの研究では、母細胞のS期に起こるDNA損傷が母細胞のG2期と娘細胞のG1期の両方でp21の蓄積を誘導し、その後細胞周期停止を誘導することが示された。[29]これは、Spencerらによって観察されたCDK2活性の分岐の原因である。[15]
劣化
p21は、細胞周期の過程およびDNA損傷に対する反応として、ユビキチンリガーゼによって負に制御される。具体的には、G1/S期遷移において、E3ユビキチンリガーゼ複合体SCF Skp2がp21の分解を誘導することが実証されている。[30] [31]また、研究では、E3ユビキチンリガーゼ複合体CRL4 Cdt2がS期にわたってPCNA依存的にp21を分解することが実証されている。これはp21依存の再複製を防ぐために必要であり、[32]また紫外線照射に対する反応としても分解される。[33]最近の研究では、ヒト細胞株において、SCF Skp2はG1期の終わりに向けてp21を分解し、細胞が静止状態から抜け出すのを可能にするが、CRL4 Cdt2はG1/S期遷移においてSCF Skp2よりもはるかに高い速度でp21を分解し、その後S期を通じてp21のレベルを低く維持することがわかっている。[29]
臨床的意義
細胞質p21発現は、リンパ節転移、遠隔転移、進行TNMステージ（腫瘍の大きさ、近くのリンパ節、遠隔転移を表す癌のステージ分類）、浸潤の深さ、OS（全生存率）と有意に相関している可能性がある。悪性胸腺上皮腫瘍の免疫組織化学マーカーに関する研究では、p21発現が生存に悪影響を及ぼし、WHO（世界保健機関）タイプB2/B3と有意に相関していることが示されている。p27の低下とp53の上昇が組み合わさると、DFS（無病生存率）は低下する。[34]
p21はHIVインテグラーゼと複合体を形成し、プロウイルスの染色体への組み込みを中止することで、造血細胞のHIV感染に対する抵抗性を媒介します[35]。自然にウイルス複製を抑制するHIV感染者では、p21とそれに関連するmRNAのレベルが上昇しています。p21の発現はCD4 T細胞内のHIVライフサイクルの少なくとも2つの段階に影響を及ぼし、新しいウイルスの産生を大幅に制限します。[36]
転移性犬の乳腺腫瘍では、細胞増殖が増加しているにもかかわらず、原発腫瘍だけでなく転移巣でもp21レベルの上昇が見られます。[37] [38]
p21遺伝子を欠損したマウスは失われた付属肢を再生する能力を獲得する。[39]
インタラクション
P21 は以下と相互作用することが示されています:
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 p21
- ショウジョウバエ ダカポ - インタラクティブフライ
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDKN1A ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDKN1A ヒト遺伝子の詳細。
- PDBe-KBのUniProt : P38936 (ヒトサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 1)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。