プロスタサイクリン受容体

PTGIR
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4F8K
識別子
エイリアス	PTGIR、IP、PRIPR、プロスタグランジン I2（プロスタサイクリン）受容体（IP）、プロスタグランジン I2 受容体
外部ID	OMIM : 600022; MGI : 99535;ホモロジーン: 7496;ジーンカード：PTGIR; OMA :PTGIR - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 19番染色体（ヒト）[1] バンド 19q13.32 始める 46,620,468 bp [1] 終わり 46,625,089 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体7（マウス）[2] バンド 7 A2|7 9.15 cM 始める 16,640,415 bp [2] 終わり 16,644,830 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 上行大動脈 胸部大動脈下行 右冠動脈 左冠動脈 左肺の上葉 単球 脛骨動脈 心の頂点 右耳介 右肺 トップの表現 腰椎神経節 顆粒球 血 三叉神経節 足首 肋間筋 腸間膜リンパ節 胚 リンパ管の内皮細胞 皮下脂肪組織 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 Gタンパク質共役受容体活性 信号変換器の活動 グアニルヌクレオチド交換因子活性 プロスタサイクリン受容体活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞質 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 膜 生物学的プロセス 血小板由来成長因子受容体シグナル伝達経路の負の調節 細胞間シグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路、環状ヌクレオチドセカンドメッセンジャーと共役 リポ多糖類に対する反応 平滑筋細胞の増殖の抑制 アデニル酸シクラーゼ活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 シグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 炎症反応 細胞質カルシウムイオン濃度の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5739 19222 アンサンブル ENSG00000160013 ENSMUSG00000043017 ユニプロット P43119 P43252 RefSeq (mRNA) NM_000960 NM_008967 RefSeq (タンパク質) NP_000951 NP_032993 場所 (UCSC) 19章: 46.62 – 46.63 Mb 7 章: 16.64 – 16.64 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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プロスタサイクリン受容体は、プロスタグランジン I ₂受容体または単にIPとも呼ばれ、プロスタグランジン (PG) 受容体グループに属する受容体です。 IP は、プロスタサイクリン(プロスタグランジン I ₂、PGI ₂、または薬剤として使用する場合はエポプロステノールとも呼ばれます) に結合し、その生物学的作用を媒介します。 IP は、ヒトではPTGIR遺伝子によってコード化されています。 動物モデル研究で定義されているように多くの機能を有していますが、IP の主な臨床的意義は強力な血管拡張薬としてであり、IP の刺激薬は、病的な血管収縮を伴う重篤で生命を脅かす疾患の治療に使用されます。

PTGIR遺伝子はヒト19番染色体のq13.32（19q13.32）に位置し、6つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリーサブファミリーA14のGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードしています（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。 [ ^5]

IPは脳と胸腺で最も多く発現しており、他のほとんどの組織でも容易に検出されます。血管網の内皮細胞と平滑筋細胞全体に見られます。^{[5] [6]}

標準的なプロスタノイドは、受容体リガンドとしてIP に結合して活性化する際の相対的な効力は、PGI ₂ >> PGD2 = PGE2 = PGF2α > TXA2です。一般的な結合試験では、PGI _{2は最大結合容量と細胞刺激作用が約 1}ナノモルで半分になるのに対し、他のプロスタグランジンはこれよりも 50 倍から 100 倍弱くなります。ただし、PGI _{2 は}非常に不安定で、生成後 1 分以内にはるかに活性の低い誘導体6-ケト-PGF1 αに自発的に変換されます。この不安定性により、IP に対する PGI ₂の正確な親和性を定義することは困難です。また、臨床使用のために PGI ₂の安定した合成類似体を持つことが重要になります。IPに結合して活性化するこれらの受容体作動薬の中で最も強力なのは_{イロプロスト}、タプロステン、エスベラプロストであり、これらの薬剤のKd値（すなわち、利用可能なIP受容体の半分に結合する濃度）は低ナノモル/リットルの範囲である。^{[7] [8]}

いくつかの合成化合物はIPに結合するが、IPを活性化せず、したがって前述の活性化リガンドによるIPの活性化を阻害する。これらの受容体拮抗薬にはRO1138452、RO3244794、TG6-129、BAY-73-1449が含まれ、これらはすべてIPに対するK _d値が低ナノモル/リットルレベル以下である。^[7]

IP は、活性化されると、特定の収縮した平滑筋標本や肺動脈や肺静脈などの平滑筋を含む組織を弛緩させる能力に基づいて、弛緩型のプロステノイド受容体に分類されます。^{[9] PGI} ₂またはその他のアゴニストに結合すると、IP は細胞の種類に応じて、3 種類のG タンパク質複合体の 1 つ以上を刺激します。a ) Gs アルファサブユニット- Gβγ複合体は Gs を放出し、それがアデニルシクラーゼを刺激して細胞内のcAMPレベルを上昇させ、それによって cAMP 調節タンパク質キナーゼ A 依存性細胞シグナル伝達経路を活性化します ( PKAを参照)。b) Gq アルファサブユニット-Gβγ 複合体は Gq を放出し、これが他の細胞シグナル伝達経路 (例:ホスホリパーゼ C / IP3 / 細胞Ca ²⁺動員/ジアシルグリセロール/プロテインキナーゼ C、カルモジュリン調節ミオシン軽鎖キナーゼ、RAF / MEK /マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、PKC/Ca ²⁺ /カルシニューリン/活性化 T 細胞の核因子、EGF細胞受容体) を刺激します。c ) Gi アルファサブユニット-Giβγ) 複合体は Gi を放出し、これがホスホリパーゼ Cを刺激してホスファチジルイノシトール三リン酸をイノシトール三リン酸に切断し、細胞内 CaCa ^{2レベルを上昇させて}カルシウムシグナル伝達経路を調節し、ジアシルグリセロールは特定のプロテインキナーゼ C酵素を活性化します) をリン酸化して、細胞シグナル伝達に関与する標的タンパク質を調節します (タンパク質キナーゼC#機能）。研究によると、Gsβγ複合体の刺激はGqβγおよびGiβγ依存性経路の活性化に必要であることが示唆されている。^{[8] [10] [11] [12]}特定の細胞では、IPの活性化によりG ¹² /G ¹³ -Gβγ Gタンパク質が刺激され、 GTPaseシグナル伝達タンパク質のRhoファミリーが活性化され、Gi -Gβγ Gタンパク質が刺激され、Raf /MEK/ミトゲン活性化キナーゼ経路が活性化される。

IPを欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究や、動物および動物とヒトの組織におけるEP4受容体作動薬の作用を調べた研究から、この受容体がさまざまな機能を果たすことが示唆されている。9つのプロスタノイド受容体の中で最も成功した治療標的と考えられている。^[11]

IP遺伝子ノックアウトマウス（すなわちIP(-/-)マウス）は、実験的に誘導された内皮細胞に反応して血栓症になりやすい傾向を示し、この結果は、少なくとも部分的には、IPの抗血小板活性の喪失を反映していると思われる。^{[13] [14]}動物およびヒトの血小板のIP活性化は、それらの凝集反応を阻害し、その結果の1つとして、血小板依存性血液凝固を阻害する。PGI _{2 -IP軸は、}一酸化窒素の生成とともに、相加的かつ潜在的に相乗的に作用し、血小板機能、ひいてはヒトの血液凝固に対する強力かつ生理的な負の調節因子である。研究によると、肥満、糖尿病、冠動脈疾患で起こるような病的な血栓症を発症する傾向がある患者では、 PGI ₂ -IP軸が損なわれていることが示唆されている。^{[11] [15]}

IP 活性化は、ヒトだけでなくさまざまな動物モデルでも動脈と静脈の拡張を刺激します。肺、冠状動脈、網膜、脈絡膜の循環などの血流が増加します。吸入された PGI _{2 は、ヒトの}拡張期血圧をわずかに低下させ、収縮期血圧をわずかに低下させます。この作用は、血管平滑筋を弛緩させる IP の能力に関係しており、IP 受容体の基本機能の 1 つであると考えられています。さらに、高塩分食を与えられた IP(-/-) マウスは、対照マウスよりも有意に高いレベルの高血圧、心臓線維症、および心臓肥大を発症します。IP 受容体の血管拡張作用、およびおそらく血小板抑制作用は、このモデルの心臓や、虚血性障害のさまざまな動物モデルの心臓、脳、消化管などの組織を高血圧を抑制して保護する能力の根底にあると考えられます。^{[11]実際、IPアゴニストは病的な}血管収縮疾患の患者の治療に使用されています。^[16]げっ歯類の皮膚にIP活性化剤を注射すると、局所の毛細血管透過性と腫脹が増加します。IP(-/-)マウスは、IP活性化剤だけでなく、カラギーナンまたはブラジキニン誘発性足浮腫のモデルでも、この毛細血管透過性と腫脹の増加を示しません。IP拮抗薬も同様に、ラットで実験的に誘発された毛細血管透過性と腫脹を軽減します。この作用もIP受容体の生理学的機能であると考えられていますが、^{[8] [11]生命を脅かす}肺水腫を誘発することにより、患者におけるIP活性化剤の毒性に寄与する可能性があります。^[16]

IP 活性化因子は、循環血小板と白血球の血管内皮への接着を阻害し、組織障害部位への侵入をブロックします。また、活性化因子は血管平滑筋細胞の増殖サイクルを阻害し、アポトーシス（細胞死）を誘発することで、血管平滑筋細胞の増殖を阻害します。これらの作用と抗炎症作用が、ApoE(−/−) マウスモデルにおける IP 遺伝子ノックアウトが動脈硬化の発症速度を加速させる原因となっている可能性があります。^{[8] [11]}

マウスの研究では、PGI ₂ -IP 軸が、アレルギー性炎症を抑制する傾向のある細胞シグナル伝達経路を活性化することが示されている。この軸は、骨髄由来樹状細胞（抗原物質を処理し、それを表面に提示してT 細胞に送達し、その他の方法で自然免疫および獲得免疫システムの応答を制御する抗原提示細胞）による炎症誘発性サイトカイン（IL-12、TNF-α、IL-1-α、IL-6など）の産生を阻害し、一方で抗炎症性サイトカインである IL-10 の産生を増加させるように刺激する。これらの細胞の IP 受容体活性化は、獲得免疫応答の発生に重要な炎症誘発性細胞表面タンパク質（CD86、CD40、MHC クラス II分子など）のリポ多糖刺激による発現も阻害する。 IL受容体活性化骨髄由来樹状細胞は、Tヘルパー細胞の増殖を刺激する能力と、これらの細胞のアレルギー誘発性サイトカイン（IL-5およびIL-13）を産生する能力が大幅に低下していることが示された。アレルギー性炎症のマウスモデルでは、PGI _2は肺成熟樹状細胞の成熟と縦隔リンパ節への移動を減少させ、未熟樹状細胞の肺からの流出を増加させた。これらの効果により、アレルギー反応を媒介する細胞であるTH-2細胞のアレルゲン誘発反応が減少した。これらのIP誘発反応は、アレルギー性炎症モデルにおいてIP受容体欠損マウスが卵白に対する完全な肺気道アレルギー反応を発現できないことに例示されるように、特定のマウス炎症反応を阻害する明らかな機能に寄与している可能性が高い。^{[8] [6]}

ヒトの研究では、PGI _{2 は}アレルゲンに対する気管支収縮反応を変えることはできなかったが、喘息患者における運動誘発性および超音波水誘発性の気管支収縮を予防した。また、喘息患者 2 名において気管支拡張を引き起こした。しかし、これらの研究は強力で選択的な IP 作動薬が利用可能になる前に行われた。これらの作動薬は気道アレルギー疾患に対してより効果的な抑制効果をもたらす可能性があるが、その毒性 (肺水腫、低血圧など) により喘息患者における研究は制限される傾向にある。^[6]

IP 受容体は、非アレルギー性の炎症反応の抑制にも関与しているようです。IP 受容体を欠損したマウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて炎症の程度と進行の減少を示します。この効果は、関節炎関連の炎症誘発性遺伝子（IL-6、VEGF-A、RANKL）の発現を調節することによって生じる可能性があります。^{[9] [11]}一方、IP 受容体は非アレルギー性の炎症反応を促進する働きをする可能性もあります。IP 受容体を欠損したマウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおいて肺の炎症が増加しましたが、気道上皮細胞でPGI ₂形成酵素であるプロスタサイクリン合成酵素を過剰発現するように作られたマウスは、このモデルにおいて肺損傷から保護されました。^[6]

IP(-/-)マウスは酢酸誘発性疼痛モデルにおいて身もだえ反応をほとんど示さないか、全く示さない。マウスのIP受容体は熱誘発性痛覚過敏の発症にも関与していると思われる。これらの研究とラットにおけるIP受容体拮抗薬を用いたさらなる研究は、脊髄の特定のニューロンだけでなく、脊髄後根神経節の疼痛知覚ニューロン上のIP受容体が疼痛、特に炎症によって引き起こされる疼痛の信号を伝達することを示している。^{[8] [11]}

IP受容体作動薬は、特に静脈内投与された場合、肺水腫、低血圧、血小板凝集阻害による出血、頻脈の急速な発症と関連付けられている。^{[17] [18]}これらの作動薬の臨床使用は、多くの病状の患者には禁忌である。例えば、IP作動薬イロプロストは、不安定狭心症、非代償性心不全（綿密な医師の監視下でない場合）、重度の不整脈、先天性または後天性の心臓弁欠損、出血リスク増加、過去6か月以内の心筋梗塞の病歴、または3か月以内の脳血管イベント（脳卒中など）の病歴のある患者には禁忌である。

IP受容体作動薬は、肺高血圧症の治療における第一線薬である。このカテゴリーの主な薬剤には、PGI ₂自体（すなわちエポプロステノール）、イロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストなどがあり、いくつかの研究ではエポプロステノールが好まれている。^{[17] [19] [20]しかし、}セレキシパグなどの好ましい薬理学的特徴を有する新しく開発されたIP作動薬は、肺高血圧症の治療薬として米国FDAから 希少疾病用医薬品の指定を受けている。IP作動薬は、レイノー病、レイノー病様症候群、強皮症における重度の血管収縮の治療にも用いられる。^{[21] [22]エポプロステノールは、}急性呼吸窮迫症候群の患者の血行動態パラメータと酸素化を改善するが、ランダム化臨床試験の数が限られており、死亡率を調査した研究が不足しているため、この疾患の標準治療としての使用は推奨できず、従来の治療法に抵抗性のある患者にのみ使用すべきである。^[18]さまざまな原因による重度の下肢末梢動脈疾患の患者に対する主にIP受容体作動薬を含むプロスタノイドの使用に関する18の臨床試験のメタアナリシスでは、これらの薬剤が切断が必要な四肢組織の範囲を縮小する可能性があることが判明した。しかし、これらの研究では、血行再建術の補助として、または血行再建術を受けられない症例における大切断の代替として、重症四肢虚血患者にプロスタノイドを広範に使用することは支持されなかった。^[23]

IP受容体作動薬は、手足の小・中サイズの動脈と静脈の血液凝固と炎症を伴う疾患である閉塞性血栓血管炎の治療に使用されている。 ^[24]

PTGIR遺伝子のエクソン3の塩基984におけるアデニン（A）からシトシン（C）への同義置換（すなわちA984C）は、日本人のサンプルで最も頻繁に見られる一塩基多型（SNP）変異体である。この変異体は、in vitroでの血小板活性化反応の増加および脳虚血の発生率の増加と関連していた。イタリアの集団研究におけるPTGIRの他の2つの同義SNP変異体、V53VおよびS328Sは、血小板活性化反応の増強および深部静脈血栓症と関連していた。 ^[25] PTGIR遺伝子の794TのまれなSNP変異体795Cは、韓国の集団サンプルにおけるアスピリン誘発性喘息の発生率の増加およびアスピリン様化合物（リジン-アセチルサリチル酸）の吸入に対する気道の努力呼気量反応のより大きな割合の低下と関連している。^{[26] [27]}

• PTGIR遺伝子 (https://www.wikigenes.org/e/gene/e/5739.html)
• PG2 _{2 位}
• プロスタグランジン受容体
• エイコサノイド受容体

• 「プロスタノイド受容体：IP1」。受容体およびイオンチャネルのIUPHARデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2008年12月9日に取得。
• PDBe-KBのUniProt : P43252 (マウスプロスタサイクリン受容体)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。