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ヘプシジンは、ヒトではHAMP遺伝子によってコードされるタンパク質です。ヘプシジンは、哺乳類における鉄の循環への流入を調節する重要な因子です。 [ 6 ]
炎症など、ヘプシジン濃度が異常に高い状態では、マクロファージや肝細胞への鉄の捕捉と腸管からの鉄吸収の低下により、血清鉄濃度が低下します。これは通常、赤血球の生成に必要な血清鉄量が不足するため、貧血を引き起こします。ヘモクロマトーシスなど、ヘプシジン濃度が異常に低い状態では、フェロポーチンを介した貯蔵部位からの鉄の排出増加と腸管からの鉄吸収増加により、鉄過剰症が発生します。
ヘプシジンは、まず84個のアミノ酸からなるプレプロホルモン（プレプロヘプシジン）として合成され、連続的な切断を経て活性型の成熟ホルモンとなる。シグナルペプチダーゼによる最初の切断では、24個のアミノ酸からなるN末端シグナルペプチドが除去され、60個のアミノ酸からなるプロヘプシジンが生成される。次に、フリン様コンバターゼ[ 7 ]とα-1アンチトリプシン[ 8 ]がプロヘプシジンを切断し、35個のアミノ酸からなるプロ領域を除去することで、25個のアミノ酸からなる成熟型の生物活性ヘプシジンが生成される。ヘプシジンには、20個および22個のアミノ酸からなる短いアイソフォームも存在し、これらは鉄調節活性が最小限である。ヘプシジンの生物活性、特にフェロポーチンに結合して鉄代謝を調節する能力には、N末端の9個のアミノ酸のみが必須である。
構造的には、ヘプシジンは32%のβシート特性と8つのシステイン残基間の4つのジスルフィド結合によって安定化されたヘアピン三次構造を持つ、密に折り畳まれたポリペプチドである（重要な構造）。ヘプシジンの構造は溶液NMRによって解明されており[ 9 ]、異なる温度で2つのコンフォメーション間で相互変換することが明らかになっている。Fabとの共結晶のX線解析により、高温NMR構造に類似した構造が確認された[ 10 ] 。
ヘプシジンは鉄代謝の調節因子である。腸管上皮細胞の基底外側形質膜および細網内皮細胞（マクロファージ）の形質膜に存在する鉄排出チャネルであるフェロポーチンに結合することで鉄輸送を阻害し、最終的にリソソーム内でフェロポーチンが分解される。[ 11 ] [ 12 ]ヘプシジンはフェロポーチンの中心空洞に結合し、細胞からの鉄排出を遮断できることが示されている。これは、ヘプシジンがフェロポーチンのエンドサイトーシスおよびユビキチン化とは独立して鉄排出を調節できることを示唆しており、したがって迅速に誘導可能で可逆的である。[ 13 ] [ 14 ]
腸管上皮細胞では、これにより鉄が肝門脈系に輸送されるのを防ぎ、食事からの鉄の吸収を減少させます。マクロファージでは、フェロポーチン阻害により鉄が細胞内に貯蔵されます。ヘプシジン活性の増加は、腎不全などの慢性炎症性貧血に見られる鉄利用可能性の低下の一因となっています。これが、末期腎不全の患者が経口鉄補充療法に反応しない理由を説明できるかもしれません。[ 15 ]
ヘプシジンのいくつかの変異のいずれかが若年性ヘモクロマトーシスを引き起こします。若年性ヘモクロマトーシスの症例の大部分は、ヘモジュベリンの変異によって引き起こされます。[ 16 ] TMPRSS6の変異は、ヘプシジンの調節異常を介して貧血を引き起こす可能性があります。[ 17 ]
ヘプシジンは、大腸菌ML35P株およびナイセリア・シネレアに対して強い抗菌活性を示し、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、およびアガラクチア連鎖球菌に対しては弱い抗菌活性を示します。また、真菌カンジダ・アルビカンスに対しても活性を示しますが、緑膿菌に対しては活性を示しません。[ 18 ]
肝臓によるヘプシジンの生成（合成）と分泌は、鉄貯蔵量、炎症（ヘプシジンは急性期反応物質）、低酸素症、および赤血球の生成（造血）によって制御されます。[ 19 ]大量の鉄貯蔵量に応じて、骨形成タンパク質（BMP）の生成が誘導され、これが肝細胞上の受容体に結合して、 SMAD経路を介してヘプシジンの発現を誘導します。[ 20 ]炎症は、シグナル伝達分子インターロイキン-6（IL-6）を放出することによってヘプシジンの生成を増加させます。IL -6は受容体に結合し、 JAK/STAT経路を介してHAMP遺伝子を上方制御します。[ 20 ]低酸素症は、転写因子低酸素誘導因子（HIF）の生成を介してヘプシジンの生成を負に制御します。HIFは通常、フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）およびプロリル脱水素酵素（PHD）によって分解されます。しかし、低酸素状態が誘発されると、PHDが不活性化され、HIFがヘプシジン産生を下方制御できるようになります。赤血球生成は、ヘプシジン産生を下方制御することが示されているエリスロポエチン（EPO）の産生を介してヘプシジン産生を減少させます。[ 20 ]
重度の貧血は、炎症が存在する場合でも、ヘプシジンレベルの低下と関連しています。[ 21 ] 赤血球（赤芽球）で産生されるエリスロフェロンは、ヘプシジンを阻害することが確認されており、ストレス性赤血球生成などの状況でヘモグロビン合成のための鉄をより多く供給します。[ 22 ] [ 23 ]
ビタミンDは、転写を調べた細胞モデルと、ヒトボランティアに大量投与した場合の両方で、ヘプシジンを減少させることが示されている。ヘプシジンの最適な機能には、血中のビタミンDの適切なレベルが必要である可能性がある。[ 24 ]
ヘプシジンは、肝臓で産生され、殺菌作用（細菌を殺す作用）があると思われることが観察された後、1998 年 1 月に初めて報告され、命名されました。[18] 詳細な説明は 2000 ～ 2001 年に発表されました。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]主に肝臓で合成されますが、脂肪細胞などの他の組織でも少量合成されます。[ 28 ]
ヘプシジンは最初にヒトの尿と血清で発見されました。[ 29 ]この発見後まもなく、研究者たちはマウスにおけるヘプシジン産生が鉄過剰状態や炎症状態でも増加することを発見しました。ヘプシジンを過剰発現するように遺伝子操作されたマウスは、重度の鉄欠乏症で出生後まもなく死亡し、ヘプシジンが鉄調節において中心的な役割を果たし、冗長ではないことを改めて示唆しました。
ヘプシジンと炎症性貧血と呼ばれる臨床症状との関連性を示す最初の証拠は、ボストンのナンシー・アンドリュースの研究室からもたらされた。研究者たちは、鉄剤の投与に反応しない重度の小球性貧血を伴う肝腫瘍患者2人の組織を調べた。腫瘍組織はヘプシジンを過剰産生しているように見え、大量のヘプシジンmRNAを含んでいた。腫瘍を外科的に切除すると、貧血は治癒した。
これらの発見を総合すると、ヘプシジンは体内への鉄の吸収を調節していることが示唆された。
鉄の吸収が不十分なために鉄欠乏症や鉄欠乏性貧血を引き起こす疾患は数多くあります。治療はヘプシジン濃度によって異なり、ヘプシジンが腸管吸収を阻害している場合は経口治療は効果がない可能性が高いため、このような場合は非経口鉄剤治療が適切です。研究では、ヘプシジンを測定することで患者に最適な治療法を確立できることがわかっていますが[ 30 ]、これは広く利用できないため、C反応性タンパク質（CRP）が代替マーカーとして使用されます。
慢性的なアルコール摂取は肝臓への鉄の過剰蓄積につながり、アルコール性肝疾患の発症に寄与する可能性がある。慢性的なアルコール使用は、ヘプシジン遺伝子発現を阻害することによって鉄蓄積を増加させる可能性がある。主なメカニズムは、その代謝産物であるアセトアルデヒドによる酸化ストレスの増加と、マクロファージからのインターロイキン6（IL-6）の放出の阻害であると考えられる。これらの作用はそれぞれ、本来であればヘプシジン発現を刺激する転写因子C/EBPαの発現とDNA結合活性を低下させる。[ 31 ]
ベータサラセミアは、最も一般的な先天性貧血の1つであり、ヘモグロビンの構成要素であるベータグロビンの合成が部分的または完全に失敗することによって生じます。鉄の過剰吸収はベータサラセミアの主な特徴の1つであり、重篤な罹患率と死亡率につながる可能性があります。ベータサラセミアマウスの連続分析では、ヘモグロビン濃度が時間とともに低下する一方で、肝臓、脾臓、腎臓の鉄濃度が著しく増加することが示されています。鉄の過剰はヘプシジン濃度の低下と関連しています。ベータサラセミア患者もヘプシジン濃度が低いことがわかっています。これらの観察結果から、研究者らは、ベータサラセミアでは赤血球生成に必要な量よりも多くの鉄が吸収されているという仮説を立てました。 βサラセミアマウスでヘプシジンの発現を増加させると、鉄過剰が制限され、不溶性膜結合グロビンと活性酸素種の形成も減少し、貧血が改善されます。[ 32 ]ヘプシジンの発現が増加したマウスでは、赤血球の寿命の延長、無効造血と脾腫の逆転、総ヘモグロビン値の増加も示されました。これらのデータから、研究者らは、ヘプシジンレベルを増加させる治療法、またはヘプシジンアゴニストとして作用する治療法が、 βサラセミアおよび関連疾患の患者の異常な鉄吸収の治療に役立つ可能性があると示唆しました。[ 33 ]マウスを用いた後の研究では、[ 34 ]エリスロフェロンがヘプシジン抑制の原因因子であると示唆されています。これらのマウスでヘプシジンと鉄のレベルを修正しても、貧血は改善しませんでした。[ 34 ]