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| エイリアス | HAMP、HEPC、HFE2B、LEAP1、PLTR、ヘプシジン抗菌ペプチド | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606464; MGI : 2153530;ホモロジーン: 81623;ジーンカード：HAMP; OMA :HAMP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ヘプシジン | |||||||||
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 ヘプシジン-25の溶液構造。 [5] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヘプシジン | ||||||||
| パム | PF06446 | ||||||||
| インタープロ | 電話番号 | ||||||||
| SCOP2 | 1m4f / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 153 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1分4秒 | ||||||||
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| ヘプシジン抗菌ペプチド | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ハンプ | ||||||
| NCBI遺伝子 | 57817 | ||||||
| HGNC | 15598 | ||||||
| オミム | 606464 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_021175 | ||||||
| ユニプロット | P81172 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第19章 13.1節 | ||||||
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ヘプシジンは、ヒトではHAMP遺伝子によってコード化されたタンパク質である。ヘプシジンは、哺乳類における鉄の循環への流入を制御する重要な因子である。 [6]
炎症など、ヘプシジン値が異常に高い状態では、マクロファージや肝細胞内に鉄が捕捉され、腸管鉄吸収が減少するため、血清鉄が減少します。これにより、赤血球の発達に利用できる血清鉄の量が不十分となり、貧血が起こります。ヘプシジン値がヘモクロマトーシスなど異常に低い場合、貯蔵鉄からのフェロポーチン媒介性流出の増加と腸管鉄吸収の増加により、鉄過剰症が発生します。
構造
ヘプシジンは、最初、84アミノ酸からなるプレプロホルモン（プレプロヘプシジン）として合成され、これが順次切断されて活性な成熟ホルモンとなる。シグナルペプチダーゼによる最初の切断で、24アミノ酸からなるN末端シグナルペプチドが除去され、60アミノ酸からなるプロヘプシジンが生成される。次に、フーリン様コンバターゼ[7]とα-1アンチトリプシン[8]がプロヘプシジンを切断して35アミノ酸からなるプロ領域を除去し、25アミノ酸からなる成熟した生物活性ヘプシジンとなる。また、20アミノ酸および22アミノ酸からなるヘプシジンのより短いアイソフォームもあり、これらは鉄調節活性が最小限である。9アミノ酸からなるN末端アミノ酸のみがヘプシジンの生物活性、具体的にはフェロポーチンに結合して鉄代謝を調節する能力に必須である。
構造的には、ヘプシジンは32%のβシート特性と、 8つのシステイン残基間の4つのジスルフィド結合によって安定化されたヘアピン三次構造を持つ、しっかりと折り畳まれたポリペプチドです（重要な構造）。ヘプシジンの構造は溶液NMRによって解明されており、[9]異なる温度で2つのコンフォメーション間で相互変換することが明らかになっています。Fabとの共結晶のX線分析により、高温NMR構造に類似した構造が確認されました。[10]
関数
ヘプシジンは鉄代謝の調節因子である。ヘプシジンは、腸管上皮細胞の基底外側膜と網状内皮細胞（マクロファージ）の膜に位置する鉄輸出チャネルであるフェロポーチンに結合して鉄輸送を阻害し、最終的にリソソーム内でフェロポーチンを分解する。[11] [12]ヘプシジンはフェロポーチンの中心空洞に結合して細胞からの鉄輸出を遮断できることが示されている。これは、ヘプシジンがフェロポーチンのエンドサイトーシスとユビキチン化とは独立して鉄輸出を調節することができ、したがって迅速に誘導可能かつ可逆的であることを示唆している。[13] [14]
腸管上皮細胞では、これが鉄の肝門脈系への輸送を妨げ、それによって食事中の鉄の吸収を減少させる。マクロファージでは、フェロポルチン阻害によって鉄が細胞内に蓄えられる。ヘプシジン活性の上昇は、腎不全などの慢性炎症による貧血で見られる鉄の利用可能性の低下に部分的に関与しており、これが末期腎不全患者が経口鉄補充療法に反応しない理由を説明できるかもしれない。[15]
ヘプシジンのいくつかの変異のいずれかが若年性ヘモクロマトーシスを引き起こします。若年性ヘモクロマトーシスの症例の大部分はヘモジュベリンの変異によって引き起こされます。[16] TMPRSS6の変異はヘプシジンの調節異常により貧血を引き起こす可能性があります。[17]
ヘプシジンは大腸菌ML35P株およびナイセリア・シネレアに対して強い抗菌活性を持ち、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌およびストレプトコッカス・アガラクティエに対しては弱い抗菌活性を持つ。また、カンジダ・アルビカンスに対しても活性を持つが、緑膿菌に対しては活性を持たない。[18]
規制
肝臓によるヘプシジンの生成（合成）および分泌は、鉄貯蔵、炎症（ヘプシジンは急性期反応物質である）、低酸素症、および赤血球産生（赤血球生成）によって制御されている。[19]大量の鉄貯蔵に反応して、骨形成タンパク質（BMP）の生成が誘導され、これが肝細胞上の受容体に結合し、SMAD経路を介してヘプシジン発現を誘導する。[20]炎症は、シグナル伝達分子インターロイキン-6（IL-6）を放出し、これが受容体に結合し、 JAK/STAT経路を介してHAMP遺伝子を上方制御することによってヘプシジン産生を増加させる。[20]低酸素症は、転写因子低酸素誘導因子（HIF）の生成を介してヘプシジン産生を負に制御し、これは通常、フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）およびプロリル脱水素酵素（PHD）によって分解される。しかし、低酸素状態が誘導されるとPHDは不活性化され、HIFがヘプシジン産生をダウンレギュレーションするようになります。赤血球生成はエリスロポエチン（EPO）の産生を介してヘプシジン産生を減少させますが、エリスロポエチンはヘプシジン産生をダウンレギュレーションすることが示されています。[20]
重度の貧血は、炎症がある場合でもヘプシジン値の低下と関連している。[21] 赤血球（赤芽球）で生成されるエリスロフェロンはヘプシジンを阻害することが確認されており、ストレスによる赤血球生成などの状況でヘモグロビン合成により多くの鉄分を供給する。[22] [23]
ビタミンDは、転写を観察する細胞モデルと人間のボランティアに大量に投与された場合の両方でヘプシジンを減少させることが示されています。ヘプシジンが最適に機能するには、血液中の適切なレベルのビタミンDが必要である可能性があります。[24]
歴史
ヘプシジンは、肝臓で生成され、殺菌作用があることが観察された後、1998年1月に初めて報告され命名されました。[18]詳細な説明は2000～2001年に発表されました。 [25] [26] [27]主に肝臓で合成されますが、脂肪細胞などの他の組織でも少量合成されます。[28]
ヘプシジンは、最初にヒトの 尿と血清で発見されました。[29]この発見の直後、研究者らは、マウスのヘプシジン産生が鉄過剰と炎症の状態で増加することを発見しました。ヘプシジンを過剰発現するように設計された遺伝子組み換えマウスは、出生後まもなく重度の鉄欠乏症で死亡しました。このことからも、ヘプシジンが鉄調節において中心的な役割を果たしており、冗長な役割を果たしていないことが示唆されます。
ヘプシジンと炎症性貧血として知られる臨床症状との関連を示す最初の証拠は、ボストンのナンシー・アンドリュース研究室から出てきました。研究者らは、鉄分補給に反応しない重度の小球性貧血を伴う肝臓腫瘍の患者 2 名の組織を調べました。腫瘍組織はヘプシジンを過剰に産生しているようで、ヘプシジンmRNAが大量に含まれていました。腫瘍を外科的に除去すると、貧血は治りました。[要出典]
これらの発見を総合すると、ヘプシジンが体内への鉄の吸収を調節していることが示唆されました。
臨床的意義
鉄を十分に吸収できないことで鉄欠乏症や鉄欠乏性貧血を引き起こす病気は数多くあります。ヘプシジンが経腸吸収を阻害している場合は経口治療が効果的ではないため、治療は存在するヘプシジン濃度に依存します。このような場合には、非経口鉄治療が適切です。研究では、ヘプシジンを測定することで患者に最適な治療を確立できることがわかりましたが、[30]これは広く利用可能ではないため、C反応性タンパク質（CRP）が代替マーカーとして使用されています。
慢性的なアルコール摂取は肝臓での過剰な鉄蓄積につながり、アルコール性肝疾患の発症に寄与する可能性があります。慢性的なアルコール摂取はヘプシジン遺伝子発現を阻害することで鉄蓄積を増加させる可能性があります。主なメカニズムは、代謝物アセトアルデヒドによる酸化ストレスの増加と、マクロファージからのインターロイキン6（IL-6）の放出の阻害によるものと思われます。これらの作用はいずれも、ヘプシジン発現を刺激する転写因子C/EBPαの発現とDNA結合活性を低下させます。 [31]
ベータサラセミアは最も一般的な先天性 貧血の1つで、ヘモグロビンの成分であるベータグロビンの部分的または完全な合成不全から生じます。過剰な鉄の吸収はベータサラセミアの主な特徴の1つであり、重篤な罹患率や死亡率につながる可能性があります。ベータサラセミアのマウスの連続分析では、ヘモグロビンレベルが時間とともに低下する一方で、肝臓、脾臓、腎臓の鉄濃度が著しく上昇することを示しました。鉄の過剰はヘプシジンのレベル低下と関連しています。ベータサラセミアの患者もヘプシジンのレベルが低いです。これらの観察から、研究者はベータサラセミアでは赤血球生成に必要な量よりも多くの鉄が吸収されるという仮説を立てました。ベータサラセミアマウスにおけるヘプシジンの発現増加は、鉄過剰を制限し、不溶性膜結合グロビンおよび活性酸素種の形成を減少させ、貧血を改善します。[32]ヘプシジン発現増加マウスでは、赤血球寿命の延長、無効赤血球生成および脾腫の逆転、および総ヘモグロビン濃度の増加も示されました。これらのデータから、研究者らは、ヘプシジン濃度を上昇させるか、またはヘプシジンアゴニストとして作用する治療薬が、ベータサラセミアおよび関連疾患の患者の異常な鉄吸収の治療に役立つ可能性があることを示唆しました。[33]その後のマウスの研究では、[34]エリスロフェロンがヘプシジン抑制の原因となる因子であることが示唆されました。これらのマウスのヘプシジンおよび鉄濃度を修正しても、貧血は改善されませんでした。[34]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるヘプシジン
- イントリンシック ライフサイエンス - ヘプシジン研究施設、バイオアイアン カンパニー
- Hepcidinanalysis.com - ヘプシジン測定サービス：科学研究、患者、臨床試験
- タンパク質データバンクのページ
- ペプチドショップ
- PDBe-KBは、ヒトヘプシジンのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。