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| LXRα（核受容体サブファミリー1、グループH、メンバー3） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 LXRα-RXRβヘテロ二量体構造（PDB 1UHL）。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | NR1H3 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 10062 | ||||||
| HGNC | 7966 | ||||||
| オミム | 602423 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_005693 | ||||||
| ユニプロット | Q13133 | ||||||
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| LXRβ（核受容体サブファミリー1、グループH、メンバー2） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | NR1H2 | ||||||
| 代替記号 | 国連 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 7376 | ||||||
| HGNC | 7965 | ||||||
| オミム | 600380 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_007121 | ||||||
| ユニプロット | P55055 | ||||||
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肝臓X 受容体( LXR ) は、転写因子の核受容体ファミリーのメンバーであり、 PPAR、FXR、RXRなどの核受容体と密接に関連しています。肝臓 X 受容体 (LXR) は、コレステロール、脂肪酸、グルコースの恒常性の重要な調節因子です。LXR は以前は孤立核受容体として分類されていましたが、内因性オキシステロールがリガンドとして発見されたため、その後孤立核受容体から外されました。
LXR には2 つのアイソフォームが特定されており、LXRαおよびLXRβと呼ばれています。肝臓 X 受容体は、核受容体スーパーファミリーのサブファミリー 1 (甲状腺ホルモン受容体様)に分類され、核受容体命名記号はそれぞれ NR1H3 (LXRα) および NR1H2 (LXRβ) となっています。
LXRαとLXRβは1994年から1995年にかけて別々に発見されました。LXRαアイソフォームは2つのグループによって独立して特定され、当初はRLD-1 [1]およびLXR [2]と名付けられましたが、4つのグループがLXRβアイソフォームを特定し、UR [3] NER [4] OR-1 [5]およびRIP-15 [6]と名付けました。 ヒトのLXRα遺伝子は染色体11p 11.2に位置し、LXRβ遺伝子は染色体19q 13.3に位置しています。
表現
LXRαとLXRβの発現は様々な組織で重複していますが、これら2つのアイソフォームの組織分布パターンは大きく異なります。LXRαの発現は肝臓、腎臓、腸、脂肪組織、マクロファージ、肺、脾臓に限定されており、肝臓で最も高いため、肝臓X受容体α（LXRα）と呼ばれています。LXRβはほとんどすべての組織と臓器で発現しているため、以前はUR（ユビキタス受容体）と呼ばれていました。[7] 発現パターンの相違は、LXRαとLXRβが生理機能の調節において異なる役割を果たしていることを示唆しています。
構造
ヒト肝臓X受容体β（LXRβ）の結晶構造は、そのパートナーであるレチノイドX受容体α（RXRα）とヘテロ二量体を形成し、その同族要素である4ヌクレオチド間隔のAGGTCA直接反復配列は、DNA結合ドメインとリガンド結合ドメインが交差した拡張X字型配置を示しています。対照的に、他のNRの平行ドメイン配置は、1ヌクレオチド間隔のAGGTCA直接反復配列に結合します。LXRβコアは、応答要素に対する親和性を高める標準的な接触と補助的なDNA接触を介してDNAに結合します。[8]
ヒト肝臓X受容体α（LXRα）の結晶構造は、パートナーのレチノイドX受容体β（RXRβ）とヘテロ二量体も形成します。LXRα-RXRβヘテロ二量体（PDB 1UHL）は、合成LXRオキシステロール作動薬T-0901317に結合します。リガンド結合ポケットは主に疎水性残基で構成されています。結合ポケットに最も重要な残基には、E267、R305、H421、およびW443が含まれます。結合ポケットは、分子体積が最大400 Å 3のオキシステロールを収容し、T-0901317は分子体積が304 Å 3で容易に配置されます。H421は、T-0901317のヒドロキシルヘッドグループと水素結合を形成し、H421イミダゾール側鎖のpKaを低下させます。その結果、イミダゾール側鎖はW443のインドール側鎖のπ電子と静電的に相互作用し、ヘリックスの活性構造を安定化させる。[9]
T-0901317のフェニル基は結合ポケットのβシート側に向かって伸び、部分的にそれを占有する。占有されていない部分には親水性の極性残基E267とR305が含まれる。H421とW443は、水素結合と静電相互作用を介してオキシステロールの22-、24-、または27-ヒドロキシル基を結合ポケットに固定する。R305の立体配座の柔軟性により、3-ヒドロキシル基に結合してオキシステロールを安定化することができる。[9]
活性化/リガンド
LXRαとLXRβは、9-シス-13,14-ジヒドロレチノイン酸によって活性化される必須パートナーのレチノイドX受容体（RXR ）とヘテロ二量体を形成します。 [10] LXR/RXRヘテロ二量体は、LXRアゴニスト（オキシステロール）またはRXRアゴニスト（9-シス-13,14-ジヒドロレチノイン酸）のいずれかで活性化されます。22 (R)-ヒドロキシコレステロール、24(S)-ヒドロキシコレステロール、27-ヒドロキシコレステロール、コレステノン酸などのコレステロールの酸素化誘導体であるオキシステロールは、 LXRの天然リガンドです。 [11] [12] [13] [14]活性化後、LXRはLXRの標的遺伝子のプロモーター内の理想的な配列AGGTCAN4AGGTCAの変異体であるLXR応答要素（LXRE）に結合します。非ステロイド性LXRアゴニストT0901317 [15]やGW3965 など、いくつかの合成LXRアゴニストが開発されています。
ストレプトマイセス属から誘導される六環芳香族ケトン、(-)アントラベンゾキソシノンおよび(-)ビスクロロアントラベンゾキソシノン（(-)-BABX）は、LXR-αに対してマイクロモルレベルの親和性を示す。[16]
LXR-623（WAY 252623）CAS: [875787-07-8]。
標的遺伝子
LXR-RXR核受容体ヘテロ二量体は、脂質代謝、脂質恒常性、炎症に関与する遺伝子の転写調節因子として機能する。[9] LXRの標的遺伝子はコレステロールと脂質 代謝の調節に関与しており、[17] 次のような遺伝子が含まれる。
- ABC – A TP結合CアセットトランスポーターアイソフォームA1、G1、G5、およびG8
- アポE –アポリポタンパク質E
- CETP –コレステロールエステル転移タンパク質
- FAS –脂肪酸合成酵素
- CYP7A1 – シトクロムP450アイソフォーム7A1 - コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ
- LPL –リポタンパク質リパーゼ
- LXR-α –肝臓X受容体α （受容体が自身の 発現をアップレギュレーションするやや珍しい例）
- SREBP - 1c –ステロール調節要素結合タンパク質1c
- ChREBP –糖鎖調節因子結合タンパク質
代謝における役割
生理的な脂質およびコレステロール 代謝におけるLXRの重要性は、高脂血症やアテローム性動脈硬化症などの代謝障害の発症にLXRが影響している可能性を示唆している。この考えの証拠は、LXR活性をアテローム性動脈硬化症の発症に関連付けた最近の研究によって観察されている。LXRαノックアウトマウスは、低コレステロール食を与えた場合健康である。しかし、LXRαノックアウトマウスに高コレステロール食を与えると、脂肪肝の肥大、肝細胞の変性、肝臓の高コレステロール値、肝機能障害が現れる。[18] LXRβノックアウトマウスは高コレステロール食の影響を受けないことから、LXRαとLXRβは別々の役割を果たしていることが示唆される。LXRは、ステロール調節エレメント結合タンパク質-1c（SREBP-1c）の発現を調節することにより、脂肪酸合成を調節する。 [19] [20] LXRは、脳内の脂質恒常性も調節する。 LXRαとLXRβのダブルノックアウトマウスは脳組織に神経変性変化を起こす。[21] LXRβノックアウトマウスは雄マウスの成体発症型運動ニューロン変性を引き起こす。[22]
アディポネクチンはPPAR-γとLXRα/βを活性化することでABCA1を介したコレステロール逆輸送を誘導する。 [23]
LXRアゴニストの潜在的な治療応用
LXRアゴニストは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、抗炎症、アルツハイマー病、および癌のマウスモデルの治療に有効です。
心臓血管
LXRアゴニスト（ヒポコールアミド、T0901317、GW3965、またはN,N-ジメチル-3β-ヒドロキシ-コレナミド（DMHCA））による治療は、マウスの疾患モデルにおいて血清と肝臓のコレステロール値を低下させ、アテローム性動脈硬化症の発症を抑制します。[ 24 ] [25] [26] [27]合成LXRアゴニストGW3965は、肝臓と脂肪組織のグルコース代謝に関与する遺伝子を調節することにより、食事誘発性肥満およびインスリン抵抗性のマウスモデルの耐糖能を改善します。[28] GW3965は、培養マクロファージにおける炎症メディエーターの発現とマウスの炎症を抑制します。 [29]
酸化コレステロール7-ケトコレステロールによるマクロファージ内の異常なLXRシグナル伝達は、動脈硬化につながる炎症を促進します。[30]このため、7-ケトコレステロールは動脈硬化の予防と治療の治療標的となっています。[30]
肝臓X受容体の薬理学的活性化によって脂肪生成が増加すると、肝臓VLDL産生が2.5倍に増加し、肝臓はTGに富む大きなVLDL粒子を産生する。グルコースは、タンジール病で欠陥があるABCA1のようなコレステロール恒常性に関与するLXR標的遺伝子の発現を誘導する。多くの代謝経路に共通する特徴は、レチノイドX受容体（RXR）ヘテロ二量体による制御である。LXRはRXRとヘテロ二量体化する。乱交雑したRXRはPPARメンバーともヘテロ二量体化する。PPAR -αは、ミトコンドリア脂肪酸酸化に関与する多数の遺伝子の発現を上方制御することにより、肝臓での脂肪酸異化において極めて重要な役割を果たしている。このように、RXRは脂肪酸代謝に関して反対方向に作用する2つの核受容体の共通パートナーである。そのため、LXRとPPAR-αの両方がRXRの限られたプールをめぐって競合し、この動的平衡が脂質代謝の方向を決定する。[31]
望ましくない副作用のない、強力で効果的な新しいLXRアゴニストの開発は、臨床使用に有益である可能性がある。 [32] この点では、DMHCAは、高トリグリセリド血症や脂肪肝を引き起こすことなく、アポリポタンパク質E欠損マウスの動脈硬化を軽減することが報告されている。[27]
アルツハイマー病
T0901317による治療は、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるアミロイドβ産生を減少させる。[33]しかし、T0901317とGW3965は両方とも、一部のマウスモデルにおいて血漿および肝臓 トリグリセリドを増加させることが報告されており、T0901317とGW3965は治療薬として適切な候補ではない可能性があることを示している。
癌
LXRアゴニスト（T0901317、22(R)-ヒドロキシコレステロール、24(S)-ヒドロキシコレステロール）は、前立腺癌や乳癌細胞の増殖を抑制することや[34] 、前立腺癌のアンドロゲン依存状態からアンドロゲン非依存状態への進行を遅らせることも示されている[35]。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における肝臓 + X + 受容体
- [1] （核受容体リソース）。