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| エイリアス | VWF、F8VWD、フォン・ヴィレブランド因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 613160; MGI : 98941; HomoloGene : 466; GeneCards : VWF; OMA :VWF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フォン・ヴィレブランド因子（VWF）（ドイツ語： [fɔn ˈvɪləbʁant]）は、止血、特に血小板接着を促進する血液 糖タンパク質です。フォン・ヴィレブランド病では欠乏または欠陥があり、血栓性血小板減少性紫斑病、ハイデ症候群、おそらく溶血性尿毒症症候群など、他の多くの疾患に関係しています。[5]多くの心血管疾患、腫瘍性疾患、代謝性疾患（糖尿病など）、および結合組織疾患における血漿レベルの上昇は、内皮への有害な変化から生じると考えられており、血栓症のリスク増加を予測する可能性があります。[6]
生化学
合成
VWFは血漿中に存在する大きな多量体糖タンパク質であり、内皮（ヴァイベル・パラーデ小体）、巨核球（血小板のα顆粒）、および内皮下結合組織で超巨大VWFとして恒常的に産生される。[5]
構造
基本的なVWFモノマーは2050アミノ酸のタンパク質です。各モノマーには特定の機能を持つ特定のドメインがいくつか含まれています。注目すべき要素は次のとおりです。[5]
- D'/D3ドメインは第VIII因子（フォンヴィレブランド因子D型ドメイン）に結合する。[7]
- A1 ドメインは以下と結合します:
- A2ドメインは部分的に展開して、VWFを不活性化する特定のADAMTS13プロテアーゼの埋もれた切断部位を露出させる必要があり、この切断部位ははるかに小さな多量体を形成する。部分的な展開は、血液中のせん断流、カルシウム結合、およびA2ドメインC末端の配列に隣接する「近接ジスルフィド」の塊によって影響を受ける。[8] [9]
- コラーゲンに結合するA3ドメイン（フォン・ヴィレブランド因子A型ドメイン）
- C4ドメインでは、RGDモチーフが活性化されると血小板インテグリンα IIb β 3に結合する（フォン・ヴィレブランド因子C型ドメイン）。
- 他のCドメインはER二量体で相互作用する可能性がある。より大きなタンパク質はクライオ電子顕微鏡下で6つのビーズ（CおよびC様）ドメインを示す。[7]
- 「シスチン ノット」ドメイン（タンパク質の C 末端）は、VWF が血小板由来成長因子（PDGF）、形質転換成長因子-β（TGFβ）、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（妊娠検査薬で有名な βHCG）と共有しているものです。（フォン ヴィレブランド因子 C 型ドメイン）
モノマーはその後N-グリコシル化され、小胞体で二量体、ゴルジ体でジスルフィド結合によるシステイン残基の架橋により多量体となる。グリコシル化に関しては、VWFはABO血液型抗原を運ぶ数少ないタンパク質の1つである。[5]ゴルジ体から出たVWFは、貯蔵器官、内皮細胞内のワイベル・パラーデ小体（WPB）と血小板内のα顆粒にパッケージ化される。[10]
VWFの多量体は非常に大きく、20,000 kDaを超え、それぞれ250 kDaのサブユニット80個以上で構成されています。機能するのは大きな多量体のみです。VWFの生産から生じる一部の切断産物も分泌されますが、おそらく機能を果たしません。[5]
関数
フォン・ヴィレブランド因子の主な機能は、他のタンパク質、特に第VIII因子と結合することであり、創傷部位への血小板の接着に重要です。 [5]フォン・ヴィレブランド因子は酵素ではないため、触媒活性はありません。
VWFは多くの細胞や分子に結合します。最も重要なものは次のとおりです。[5]
- 第 VIII 因子は、循環血液中で不活性な間は VWF に結合しています。第 VIII 因子は、VWF に結合していない場合は急速に分解されます。第 VIII 因子は、トロンビンの作用によって VWF から放出されます。VWF が存在しない場合、第 VIII 因子の半減期は 1 ～ 2 時間です。完全な VWF によって運ばれる場合、第 VIII 因子の半減期は 8 ～ 12 時間です。
- VWFはコラーゲンに結合します。例えば、血管に損傷が生じてコラーゲンが内皮細胞の下で露出した場合などです。内皮はまた、血小板の糖タンパク質Ib/IX/Vとコラーゲン原線維の間に追加のリンクを形成するVWFを放出します。
- VWF は、 gpIXおよびgpVと複合体を形成すると血小板GpIbに結合します。この結合はあらゆる状況下で発生しますが、高せん断応力下(つまり、狭い血管内の急速な血流、以下を参照) で最も効率的になります。
- VWF は、トロンビンなどによって活性化されると（つまり、凝固が刺激されると）、他の血小板受容体に結合します。
VWFは血液凝固において重要な役割を果たしている。そのため、VWFの欠乏または機能不全（フォン・ヴィレブランド病）は出血傾向につながり、これは狭い血管内で血流せん断が大きい組織で最も顕著になる。研究によると、このような状況下ではVWFがほどけ、血小板の通過が遅くなるようだ。 [5]また、最近の研究では、フォン・ヴィレブランド因子が血管自体の形成に関与していることが示唆されており、フォン・ヴィレブランド病患者の一部に血管奇形（主に消化管）が発生し、出血が過剰になる理由を説明できるだろう。[11]
異化
VWFの生物学的分解（異化）は、主にADAMTS13酵素（「アデノシンインテグリン様およびメタロプロテアーゼ、トロンボシンポンディンタイプ1モチーフ番号13」の頭字語）によって媒介さ れます。これは、 A2ドメインの位置842のチロシンと位置843（または遺伝子の1605〜1606）のメチオニンの間でVWFを切断するメタロプロテアーゼです。これにより、マルチマーがより小さな単位に分解され、他のペプチダーゼによって分解されます。[12]
ヒト血漿中のvWFの半減期は約16時間であるが、異なる個体のvWF分子のグリコシル化の変異により、4.2時間から26時間までの範囲となる。肝細胞とマクロファージは、 ASGPRとLRP1を介してvWFを取り込み、除去する。SIGLEC5とCLEC4MもvWFを認識する。[10]
病気における役割
VWFの遺伝性または後天性の欠陥は、皮膚と粘膜の出血性素因であるフォン・ヴィレブランド病（vWD）につながり、鼻血、月経過多、消化管出血を引き起こします。変異が起こる時点によって、出血性素因の重症度が決まります。3つのタイプ（I、II、III）があり、タイプIIはさらにいくつかのサブタイプに分けられます。治療法は、異常の性質と症状の重症度によって異なります。[13] vWDのほとんどの症例は遺伝性ですが、VWFの異常は後天性の場合もあります。たとえば、大動脈弁狭窄症はvWDタイプIIAと関連付けられており、消化管出血を引き起こします。この関連性はハイデ症候群として知られています。[14]
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）および溶血性尿毒症症候群（HUS）では、 ADAMTS13が欠乏しているか、または酵素を標的とした抗体によって阻害されています。これにより、VWFの超大型多量体の分解が減少し、小血管へのフィブリンおよび血小板の沈着、毛細血管壊死を伴う微小血管性溶血性貧血が発生します。TTPでは、最も明らかに影響を受ける臓器は脳であり、HUSでは腎臓です。[15]
VWF 値が高いのは、初めて虚血性脳卒中（血液凝固による）を起こした人の間でより一般的です。 [16]発生は ADAMTS13 の影響を受けず、唯一の重要な遺伝的要因は個人の血液型です。血漿中の VWF 値が高いことは、抗凝固療法を受けている心房細動患者における重篤な出血の独立した予測因子であることがわかりました。 [17] VWF は内皮機能障害のマーカーであり、心房細動では一貫して上昇しており、予後不良と関連しています。[18]
歴史
VWFは、1926年にオーランド諸島の家族にみられる遺伝性出血性疾患を初めて報告したフィンランドの医師、エリック・アドルフ・フォン・ヴィレブランドにちなんで名付けられました。フォン・ヴィレブランドは明確な原因を特定しませんでしたが、フォン・ヴィレブランド病（vWD）を血友病やその他の出血性素因と区別しました。[19]
1950年代には、vWDは血小板障害ではなく血漿因子欠乏症によって引き起こされることが示され、1970年代にはVWFタンパク質が精製されました。[5] Harvey J. Weiss [20]と同僚は、今日までVWDの検査評価の主流となっているVWF機能の定量分析法を開発しました。[21]
インタラクション
フォン・ヴィレブランド因子はコラーゲンI型α1と相互作用することが示されている。[22]
最近、フォン・ヴィレブランド因子間の協力と相互作用が一次止血における吸着確率を高めることが報告されている。このような協力は、流動するフォン・ヴィレブランド因子が別の吸着因子と交差したときの吸着確率を計算することによって証明されている。このような協力は広範囲のせん断速度内で維持される。[23]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000110799 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000001930 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefghi Sadler JE (1998). 「フォン・ヴィレブランド因子の生化学と遺伝学」. Annual Review of Biochemistry . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . PMID 9759493.
- ^ Shahidi M (2017). 「血栓症とフォン・ヴィレブランド因子」。血栓症と塞栓症：研究から臨床実践へ。実験医学と生物学の進歩。第906巻。pp. 285–306。doi : 10.1007 /5584_2016_122。ISBN 978-3-319-22107-6. PMID 27628010。
- ^ ab Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (2012年7月). 「フォン・ヴィレブランド因子内の配列と構造の関係」. Blood . 120 (2): 449–458. doi :10.1182/blood-2012-01-405134. PMC 3398765. PMID 22490677 .
- ^ ヤコビ AJ、マシャギ A、タンス SJ、ホイジンガ EG (2011 年 7 月)。 「カルシウムはフォン・ヴィレブランド因子A2ドメインによる力の感知を調節する」。ネイチャーコミュニケーションズ。2 : 385。Bibcode :2011NatCo...2..385J。土井：10.1038/ncomms1385。PMC 3144584。PMID 21750539。
- ^ Luken BM、Winn LY、Emsley J、Lane DA、Crawley JT (2010 年 6 月)。「フォン・ヴィレブランド因子 A2 ドメイン機能における隣接システイン C1669 および C1670 の重要性」。Blood。115 ( 23 ) : 4910–4913。doi : 10.1182/ blood -2009-12-257949。PMC 2890177。PMID 20354169。
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- ^ Sadler JE、Budde U、Eikenboom JC、Favaloro EJ、Hill FG、Holmberg L、他 (2006 年 10 月)。「フォン・ヴィレブランド病の病態生理学と分類に関する最新情報: フォン・ヴィレブランド因子小委員会の報告書」。Journal of Thrombosis and Haemostasis。4 (10): 2103–2114。doi :10.1111/ j.1538-7836.2006.02146.x。PMID 16889557。S2CID 23875096 。
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