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ヤヌスキナーゼ( JAK ) は、細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーであり、 JAK-STAT 経路を介してサイトカイン媒介シグナルを伝達します。当初、これらは「単なる別のキナーゼ」1 および 2 と名付けられていました(これらは、 PCRベースのキナーゼ スクリーニングで発見された多くのキナーゼのうちの 2 つにすぎなかったため) [1]が、最終的には「ヤヌスキナーゼ」として公開されました。この名前は、始まり、終わり、二重性を司る2 つの顔を持つローマの神、ヤヌスに由来しており、JAK は 2 つのほぼ同一のリン酸転移ドメインを持っています。1 つのドメインはキナーゼ活性を示し、もう 1 つは最初のドメインのキナーゼ活性を負に制御します。
家族
JAK ファミリーの 4 つのメンバーは次のとおりです。
JAK1を発現しないトランスジェニックマウスは、インターフェロン-γなどの一部のサイトカインに対する反応に欠陥がある。[2] JAK1とJAK2はII型インターフェロン（インターフェロン-γ）シグナル伝達に関与しているのに対し、JAK1とTYK2はI型インターフェロンシグナル伝達に関与している。TYK2を発現しないマウスはナチュラルキラー細胞機能に欠陥がある。[3]
機能
I 型およびII 型サイトカイン受容体ファミリーのメンバーは触媒キナーゼ活性を持たないため、シグナル伝達経路に関与する下流タンパク質をリン酸化して活性化するために、チロシンキナーゼの JAK ファミリーに依存しています。受容体は対になったポリペプチドとして存在するため、2 つの細胞内シグナル伝達ドメインが存在します。
JAKは、細胞膜に隣接し、box1/box2領域と呼ばれる各細胞内ドメインのプロリンに富む領域と会合します。受容体がそれぞれのサイトカイン/リガンドと会合した後、構造変化が起こり、2つのJAKが互いにリン酸化できるほど近づきます。JAKの自己リン酸化は、それ自体の構造変化を誘発し、 STAT（シグナル伝達および転写活性化因子、またはシグナル伝達および転写）と呼ばれる転写因子をさらにリン酸化して活性化することで、細胞内シグナルを伝達できるようになります。[4]活性化されたSTATは受容体から解離し、二量体を形成してから細胞核に移行し、選択された遺伝子の転写を制御します。
JAK/STATシグナル伝達経路を利用する分子の例としては、コロニー刺激因子、プロラクチン、成長ホルモン、多くのサイトカインなどがある。ヤヌスキナーゼはX染色体の不活性化の維持にも役割を果たしていると報告されている。[5]
臨床的意義
JAK阻害剤はアトピー性皮膚炎や関節リウマチの治療に使用されています。また、乾癬、真性多血症、脱毛症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、骨髄線維症を伴う骨髄異形成症、白斑の治療にも研究されています。[6] [7]例としては、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブなどがあります。[8]
2014年に研究者らは、経口投与されたJAK阻害剤が一部の被験者の発毛を回復させ、皮膚に塗布すると効果的に発毛を促進することを発見した。[9]
構造
JAK のサイズは 120～140 kDaで、Janus 相同ドメイン 1 ～ 7 (JH1～7) と呼ばれる 7 つの定義された相同領域があります。JH1 はJAK の酵素活性に重要なキナーゼドメインで、JAK の活性化に必要な保存されたチロシン(例: JAK1 の Y1038/Y1039、JAK2 の Y1007/Y1008、JAK3 の Y980/Y981、Tyk2 の Y1054/Y1055) などのチロシンキナーゼの典型的な特徴が含まれています。これらの二重チロシンがリン酸化されると、JAK タンパク質の構造が変化し、基質の結合が容易になります。JH2 は擬似キナーゼ ドメインで、チロシン キナーゼと構造的に類似しており、通常のキナーゼ活性に不可欠ですが、酵素活性はありません。このドメインは JH1 の活性の制御に関与している可能性があり、おそらく JH1 ドメインの重複であり、重複後に変異を起こしたものである。JAK の JH3-JH4 ドメインはSrc-homology -2 ( SH2 ) ドメインと相同性がある。Jakのアミノ末端(NH 2 ) 端 (JH4-JH7) はFERM ドメイン(バンド 4.1、エズリン、ラディキシン、モエシンの略) と呼ばれている。このドメインは接着斑キナーゼ(FAK) ファミリーにも見られ、JAK とサイトカイン受容体および/または他のキナーゼとの関連に関与している。[4]
参考文献
- ^ Wilks (1989). 「ポリメラーゼ連鎖反応の応用により同定された2つの推定タンパク質チロシンキナーゼ」. PNAS . 86 (5): 1603–7. Bibcode :1989PNAS...86.1603W. doi : 10.1073/pnas.86.5.1603 . PMC 286746. PMID 2466296 .
- ^ Rodig SJ、Meraz MA、White JM、Lampe PA、Riley JK、Arthur CD、King KL、Sheehan KC、Yin L、Pennica D、Johnson EM、Schreiber RD (1998)。「Jak1遺伝子の破壊は、サイトカイン誘導性生物学的反応におけるJakの必須かつ非冗長な役割を実証する」。Cell。93 ( 3 ) : 373–83。doi : 10.1016 / S0092-8674 (00)81166-6。PMID 9590172。
- ^ ストイバー D、コヴァチッチ B、シュスター C、シェラック C、カラギオゾフ M、クライビッチ R、ワイズ E、アートウール M、クライネ OC、ミュラー M、バウムガルトナー＝パルツァー S、ギスダール J、フライスムス M、セクスル V (2004)。 「TYK2 は B リンパ系腫瘍の監視の重要な調節因子です。」Ｊ．クリン．投資する。114 (11): 1650–8。土井：10.1172/JCI22315。PMC 529282。PMID 15578097。
- ^ ab Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (2002-02-20). 「JAK/STAT経路を介したシグナル伝達、最近の進歩と将来の課題」. Gene . 285 (1–2): 1–24. doi :10.1016/S0378-1119(02)00398-0. PMID 12039028.
- ^ Lee, Hyeong-Min; Kuijer, M. Bram; Ruiz Blanes, Nerea; Clark, Ellen P.; Aita, Megumi; Galiano Arjona, Lorena; Kokot, Agnieszka; Sciaky, Noah; Simon, Jeremy M.; Bhatnagar, Sanchita; Philpot, Benjamin D. (2020-11-10). 「小分子スクリーンにより、MeCP2およびX染色体不活性化維持の新しい調節因子が明らかに」. Journal of Neurodevelopmental Disorders . 12 (1). doi : 10.1186/s11689-020-09332-3 . hdl : 11568/1121003 . ISSN 1866-1947.
- ^ 薬理学の原理：薬物療法の病態生理学的基礎：D. Golan 他 LWW. 2007
- ^ Craiglow, BG; King, BA (2015). 「白斑治療のためのトファシチニブクエン酸塩：病因指向性療法」JAMA Dermatology . 151 (10): 1110–2. doi : 10.1001/jamadermatol.2015.1520 . PMID 26107994.
- ^ 「検索: GLPG0634 - 結果一覧 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov。
- ^ 「FDA承認の薬剤は、急速かつ強力な発毛促進に効果があると期待される」www.gizmag.com 2015年10月26日2015年10月29日閲覧。
