骨形成タンパク質

骨形成タンパク質（BMP ）は、サイトカインやメタボロゲンとしても知られる成長因子のグループです。^{[ 1 ]}マーシャル・ウリスト 教授とハリ・レッディ教授が骨と軟骨の形成を誘導する能力を発見したBMPは、現在では体全体の組織構造を統括する重要な形態形成シグナルのグループを構成すると考えられています。^{[ 2 ] [ 3 ]}生理学におけるBMPシグナルの重要な機能は、病理学的プロセスにおける調節異常なBMPシグナルの役割の多さによって強調されています。癌性疾患は、しばしばBMPシグナルシステムの調節異常を伴います。たとえば、BMPシグナルの欠如は、結腸癌の進行における重要な要因であり、^{[ 4 ]}逆に、逆流性食道炎後のBMPシグナルの過剰活性化はバレット食道を引き起こし、したがって食道腺癌の発症に重要な役割を果たします。^{[ 5 ]}

組換えヒトBMP（rhBMP）は、脊椎固定術、骨癒合不全、口腔外科手術などの整形外科分野で使用されています。rhBMP-2とrhBMP-7は、一部の用途で米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けています。rhBMP-2は他のどのBMPよりも骨の過剰増殖を引き起こし、適応外使用が広く行われています。

臨床用BMPは、組換えDNA技術（組換えヒトBMP；rhBMP）を用いて製造される。組換えBMP-2およびBMP-7は現在、ヒトへの使用が承認されている。^{[ 6 ]}

rhBMPは口腔外科で使用されています。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} BMP-7は最近、慢性腎臓病（CKD）の治療にも使用されるようになりました。BMP-7はマウス動物モデルで、硬化による糸球体の喪失を逆転させることが示されています。

2022年にメイヨー・クリニック、マーストリヒト大学、およびRNA治療薬に特化したバイオテクノロジー企業であるEthris GmBHの研究者らが行った研究では、BMP-2をコードする化学修飾mRNAが雄ラットの大腿骨骨切り術の用量依存的な治癒を促進することがわかった。mRNA分子は非ウイルス性脂質粒子内に複合体化され、スポンジに搭載され、骨欠損部に外科的に移植された。それらは適用部位周辺に留まった。rhBMP-2を直接投与した場合と比較して、mRNA治療後に再生した骨組織は優れた強度を示し、大規模な仮骨形成が少なかった。^{[ 10 ]}

骨形成タンパク質（rhBMP）は、前頸椎椎間板切除術および固定術などのあらゆるタイプの前頸椎固定術にルーチンで使用すべきではない。^{[ 13 ]}この治療法は軟部組織の腫脹を引き起こし、嚥下困難や呼吸器への圧迫により生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があるという報告がある。^{[ 13 ]}

BMPは、骨形成タンパク質受容体（BMPR）と呼ばれる細胞表面の特定の受容体と相互作用する。

BMPRを介したシグナル伝達は、 SMADファミリータンパク質の動員をもたらす。BMP、BMPR、およびSMADが関与するシグナル伝達経路は、心臓、中枢神経系、軟骨の発達、ならびに出生後の骨の発達において重要である。

これらは胚発生において、胚のパターン形成と初期の骨格形成において重要な役割を果たします。そのため、BMPシグナル伝達の阻害は、発生中の胚の体構造に影響を与える可能性があります。例えば、BMP4とその阻害因子であるノギンとコーディンは、胚の極性（つまり、前後のパターン形成）の調節に役立ちます。特に、BMP-4とその阻害因子は、神経管形成と神経板の発達において重要な役割を果たします。BMP-4は外胚葉細胞に皮膚細胞への発達を促しますが、下層の中胚葉による阻害因子の分泌はBMP-4の作用を阻害し、外胚葉が神経細胞の発達の正常な過程を継続できるようにします。さらに、発達中の脊髄の屋根板によるBMPの分泌は、背側感覚介在ニューロンの特定に役立ちます。^{[ 14 ]}

形質転換成長因子ベータスーパーファミリーの一員として、BMPシグナル伝達は胎児期および胚発生期に様々な胚のパターン形成を制御します。例えば、BMPシグナル伝達は、初期胚発生段階の管状構造であり、最終的に雌の生殖器となるミュラー管（MD）の初期形成を制御します。ニワトリ胚でBMPシグナルを化学的に阻害すると、MDの陥入が阻害され、MD形成領域の上皮肥厚がブロックされることから、BMPシグナルが初期のMD発達に役割を果たしていることが示唆されます。^{[ 15 ]}さらに、BMPシグナル伝達は、前腸と後腸の形成、^{[ 16 ]}腸絨毛のパターン形成、および心内膜分化に関与しています。絨毛は、小腸の表面積を拡大することで栄養素の有効吸収を増加させるのに貢献します。BMPシグナル伝達の機能獲得または喪失は、マウス腸モデルにおける絨毛のクラスターのパターン形成と絨毛の出現を変化させました。^{[ 17 ]}心筋由来の BMP シグナルは、心臓発生中の心内膜分化にも関与している。ゼブラフィッシュ胚モデルで BMP シグナルを阻害すると、心内膜分化が大幅に減少したが、心筋発生にはほとんど影響がなかった。^{[ 18 ]}さらに、Notch-Wnt-Bmp クロストークは、拮抗的に作用することでマウス蝸牛発生中の放射状パターン形成に必要である。^{[ 19 ]}

BMPとその阻害因子における変異は、骨格に影響を与える多くのヒト疾患と関連している。

いくつかのBMPは「軟骨由来形態形成タンパク質」（CDMP）とも呼ばれ、その他は「成長分化因子」（GDF）と呼ばれている。^{[ 20 ]}

BMPは脂肪生成と脂肪組織の機能調節にも関与している。^{[ 21 ]} BMP4は白色脂肪生成を促進する一方、BMP7は褐色脂肪の機能を活性化する。BMP阻害剤もこの調節に関与している。^{[ 21 ]}

当初は、このようなタンパク質が7種類発見されました。これらのうち、6種類（BMP2～BMP7）は、トランスフォーミング増殖因子ベータスーパーファミリーに属するタンパク質です。BMP1はメタロプロテアーゼです。その後、さらに13種類のBMPが発見され、これらはすべてTGF-ベータファミリーに属し、合計20種類になりました。^{[ 6 ]}現在の命名法では13種類のみが認識されており、その他多くのものは成長分化因子という名称で分類されています。

ヒポクラテスの時代から、骨には再生と修復の大きな可能性が知られている。シカゴのラッシュ医科大学の外科医であるニコラス・センは、骨髄炎や特定の骨の変形の治療における消毒脱灰骨インプラントの有用性について述べた。^{[ 25 ]}ピエール・ラクロワは、骨の成長を開始させる可能性のある仮説上の物質、オステオゲニンが存在するかもしれないと提唱した。^{[ 26 ]}

骨形成の生物学的基盤はマーシャル・R・ウリストによって示されました。ウリストは、脱灰凍結乾燥骨片をウサギの筋肉嚢に移植すると新しい骨形成が誘導されるという重要な発見をしました。この発見は1965年にウリストによってサイエンス誌に発表されました。^{[ 27 ]}ウリストは1971年にジャーナル・オブ・デンタル・リサーチ誌 で科学文献において「骨形成タンパク質」という名称を提案しました。^{[ 28 ]}

骨誘導は連続した多段階カスケードである。このカスケードの重要な段階は、走化性、有糸分裂、および分化である。Hari Reddiによる初期の研究では、骨基質誘導性骨形態形成に関わる一連の事象が解明された。^{[ 29 ]} 上記の研究に基づいて、骨基質中に形態形成因子が存在する可能性が高いと考えられた。骨形成のバイオアッセイ群を用いて、推定される骨形態形成タンパク質を単離および精製するための体系的な研究が行われた。

精製における大きな障害は、脱灰骨基質の不溶性であった。この障害を克服するために、Hari Reddiと Kuber Sampath は、4Mグアニジン HCL、8M尿素、または 1% SDSなどの解離抽出剤を使用した。^{[ 30 ]} 可溶性抽出物のみ、または不溶性残渣のみでは、新しい骨の誘導はできなかった。この研究は、最適な骨形成活性には、可溶性抽出物と不溶性コラーゲン基質との相乗効果が必要であることを示唆した。これは、Reddi 研究室による骨形成タンパク質の最終精製に向けた重要な進歩を表しただけでなく、^{[ 31 ] [ 32 ]}最終的には、Genetics Institute の John Wozney と同僚による BMP のクローニングも可能にした。^{[ 33 ]}

• BMP：その内容と関係者
• BMPedia - 骨形成タンパク質ウィキ
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「骨形成タンパク質」
• Chen D、 Zhao M 、Mundy GR （ 2004年12月）。 「骨形成タンパク質」。Growth Factors（スイス、クール）。22 （4）：233–241。doi：10.1080/08977190412331279890。PMID 15621726。S2CID 22932278。  
• Cheng H、Jiang W、Phillips FM、Haydon RC、Peng Y、Zhou L、Luu HH、An N、Breyer B、Vanichakarn P、Szatkowski JP、Park JY、He TC (2003 年 8 月)「14 種類のヒト骨形成タンパク質 (BMP) の骨形成活性」The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume . 85-A (8): 1544– 52. doi : 10.2106/00004623-200308000-00017 . PMID 12925636 . リンク