プロテインキナーゼB

Aktタンパク質は、最初に発見されたタンパク質であるプレクストリンにちなんで名付けられたPHドメイン、またはプレクストリン相同ドメインと呼ばれるタンパク質ドメインを持っています。このドメインは、ホスホイノシチドに高い親和性で結合します。Aktタンパク質のPHドメインの場合、PIP3 _（ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸、PtdIns(3,4,5) P3）またはPIP2 _（ホスファチジルイノシトール（3,4）-二リン酸_、 PtdIns(3,4) P2 ）_のいずれかに結合します。^{[ 12 ]}これは細胞シグナル伝達の制御に役立ちます。なぜなら、ジリン酸化ホスホイノシチドPIP _2は、PI 3-キナーゼ（ホスホイノシチド3-キナーゼまたはPI3-K）という酵素ファミリーによってのみリン酸化され、細胞に成長プロセスを開始するように指示する化学メッセンジャーを受け取った場合にのみリン酸化されるからです。たとえば、PI 3-キナーゼは、インスリン受容体などのGタンパク質共役受容体または受容体チロシンキナーゼによって活性化される可能性があります。活性化されると、PI 3-キナーゼはPIP ₂をリン酸化してPIP ₃を形成します。

PIP3の結合によって膜上に正しく配置されると、Akt は活性化キナーゼであるホスホイノシチド依存性キナーゼ-1 ( Akt1 のスレオニン 308 と Akt2 のスレオニン 309 におけるPDPK1 ) および哺乳類ラパマイシン標的複合体 2 ( Akt1 のセリン 473 と Akt2 のセリン 474 におけるmTORC2 ) によってリン酸化される。mTORC2 は摂食状態で高レベルで存在し、 ^{[ 13 ] [ 14 ]}まず mTORC2 によってリン酸化される。したがって、mTORC2 は長らく探し求められてきた PDK2 分子として機能しているが、インテグリン結合キナーゼ(ILK) やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2 ( MAPKAPK2 ) などの他の分子も PDK2 として機能することができる。 mTORC2によるリン酸化は、PDPK1によるAktアイソフォームのその後のリン酸化を促進する。

活性化されたAktアイソフォームは、そのキナーゼ活性を介して、無数の基質（例えばmTOR ）を活性化または不活性化することができる。

PI 3-キナーゼの下流エフェクターであることに加えて、AktアイソフォームはPI 3-キナーゼ非依存的にも活性化されることがある。^{[ 15 ]}非受容体型チロシンキナーゼであるACK1またはTNK2は、Aktのチロシン176残基をリン酸化し、PI 3-キナーゼ非依存的に活性化させる。^{[ 15 ]}研究によると、cAMP上昇剤はインスリン存在下でプロテインキナーゼA （PKA）を介してAktを活性化する可能性もある。 ^{[ 16 ]}

AktはOGTによってO -GlcNAc化される。AktのO -GlcNAc化はT308リン酸化の減少と関連している。^{[ 17 ]}

Akt1は通常、翻訳時にターンモチーフのT450位でリン酸化されます。この位置でリン酸化されないと、Akt1は正しく折り畳まれません。T450位がリン酸化されていないミスフォールドしたAkt1はユビキチン化され、プロテアソームによって分解されます。Akt1はIGF-1応答時にもT308位とS473位でリン酸化され、その結果生じるポリリン酸化Aktは、 E3リガーゼNEDD4によって部分的にユビキチン化されます。ユビキチン化されリン酸化されたAkt1の大部分はプロテアソームによって分解されますが、少量のリン酸化されたAkt1はユビキチン化依存的に核に移行し、基質をリン酸化します。癌由来の変異型Akt1（E17K）は、野生型Akt1よりも容易にユビキチン化およびリン酸化される。ユビキチン化・リン酸化されたAkt1（E17K）は、野生型Akt1よりも効率的に核へ移行する。このメカニズムは、ヒトにおけるE17K-Akt1誘発癌の一因となる可能性がある。^{[ 18 ]}

PI3K依存性Akt1活性化は、上記のPI3Kとは基本的に逆の働きをする腫瘍抑制因子PTENによって制御される。 ^{[ 19 ]} PTENはホスファターゼとして働き、 PIP3を脱リン酸化してPIP2に戻す。これにより、膜局在因子がAktシグナル伝達経路から除去される。この局在がないと、 Akt1活性化の速度が大幅に低下し、 Akt1の活性化に依存するすべての下流経路も同様に低下する。

PIP3は、SHIPファミリーのイノシトールホスファターゼであるSHIP1とSHIP2によって「5」位で脱リン酸化されることもあります。これらのポリリン酸イノシトールホスファターゼは、PIP3を脱リン酸化してPIP2を生成します。

PHLPPファミリーに属するホスファターゼであるPHLPP1とPHLPP2は、それぞれ異なるAktアイソフォームを直接脱リン酸化することで不活性化することが示されている。PHLPP2はAkt1とAkt3を脱リン酸化する一方、PHLPP1はAkt2とAkt3に特異的である。

Aktキナーゼは、直接的にも間接的にも成長因子を介した細胞生存を促進することができる。BADはBcl-2ファミリーのプロアポトーシス蛋白質である。Akt1はBADのSer136をリン酸化することができ^{[ 21 ]} 、これによりBADはBcl-2/Bcl-X複合体から解離し、プロアポトーシス機能を失う^{[ 22 ]} 。Akt1はまた、 IκBキナーゼ（IKK）を介してNF-κBを活性化し、その結果、生存促進遺伝子の転写が起こる^{[ 23 ] 。}

Aktアイソフォームは細胞周期において重要な役割を果たすことが知られている。様々な状況下で、Akt1の活性化はG1期^{[ 24 ]}およびG2期^{[ 25 ]}における細胞周期停止を克服することが示されている。さらに、活性化されたAkt1は、潜在的に変異誘発性の影響を受けた細胞の増殖と生存を可能にし、したがって他の遺伝子の変異獲得に寄与する可能性がある。

Akt2は、インスリン誘導性のグルコーストランスポーター4（GLUT4）の細胞膜への移行に必要である。グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK-3）はAktによるリン酸化によって阻害され、グリコーゲン合成が増加する。GSK3はWntシグナル伝達経路にも関与しているため、AktもWnt経路に関与している可能性がある。HCV誘導性脂肪肝におけるAktの役割は不明である。

Akt1は、リソソーム生合成のマスターコントローラーであるTFEBを、セリン467の直接リン酸化によって制御します^{。[ 26 ] [ 27 ]}リン酸化されたTFEBは核から排除され、活性が低下します。^{[ 27 ]} Aktの薬理学的阻害は、 TFEBの核移行、リソソーム生合成、およびオートファジーを促進します。^{[ 27 ]}

Akt1は血管新生や腫瘍発生にも関与している。マウスにおけるAkt1の欠損は生理的血管新生を阻害したが、皮膚や血管のマトリックス異常に関連した病的血管新生と腫瘍増殖を促進した。^{[ 28 ] [ 29 ]}

Akt阻害剤は神経芽腫などの癌の治療に用いられる可能性がある。いくつかのAkt阻害剤は臨床試験を受けている。2007年にはVQD-002が第I相試験を受けた。^{[ 32 ]} 2010年にはペリフォシンが第II相試験に達したが、2012年に第III相試験で失敗した。^{[ 33 ]}

ミルテホシンはリーシュマニア症の治療薬として承認されており、HIVを含むその他の適応症についても研究が進められている。

Akt1は現在、 HSV-1およびHSV-2（それぞれ口腔ヘルペスウイルスおよび性器ヘルペスウイルス）の細胞侵入の「鍵」であると考えられている。細胞からの細胞内カルシウム放出によりヘルペスウイルスが侵入できる。ウイルスはAkt1を活性化し、それがカルシウム放出を引き起こす。ウイルス曝露前にAkt阻害剤で細胞を処理すると、感染率が著しく低下する。^{[ 34 ]}

MK-2206は2011年に進行性固形腫瘍に対する第1相試験の結果を報告し^{[ 35 ]}、その後、さまざまな癌種に対する多数の第II相試験が実施された^{[ 36 ] 。}

2013年にAZD5363は固形腫瘍に関する第I相試験の結果を報告した^{[ 37 ]} 。 2016年にはAZD5363とオラパリブの併用試験の結果が報告された^{[ 38 ]。}

イパタセルチブは乳がんの第II相臨床試験中です。^{[ 39 ]}

リザバセルチブは臨床試験中であったが、中止された。^{[ 40 ]}現在はツール化合物として使用されている。^{[ 41 ]}

エンガセルチブは現在、遺伝性出血性毛細血管拡張症の治療薬として臨床試験中である。^{[ 42 ]}

Aktアイソフォームの活性化は多くの悪性腫瘍と関連していますが、マサチューセッツ総合病院とハーバード大学の研究グループは、急性骨髄性白血病（AML）においてAktとその下流エフェクターFOXOの逆の役割を予期せず観察しました。彼らは、FOXOのレベルの上昇に伴うAkt活性の低レベルが、白血病開始細胞（LIC）の機能と未熟な状態を維持するために必要であると主張しました。遺伝的サブタイプに関係なく、AML患者サンプルの約40%でFOXOが活性化しており、これはAkt活性の低下を示唆しています。また、マウスモデルでは、Aktの活性化またはFoxO1/3/4の複合欠失のいずれかが白血病細胞の増殖を抑制しました。^{[ 43 ]}

2つの研究により、Akt1が若年性顆粒膜細胞腫（JGCT）に関与していることが示されています。15歳未満の女児に発生するJGCTの60%以上で、タンパク質のプレクストリン相同ドメイン（PHD）のフレーム内重複が見つかりました。重複のないJGCTは、高度に保存された残基に影響を与える点変異を有していました。重複を有する変異タンパク質は、野生型とは異なる細胞内分布を示し、細胞膜に顕著に濃縮されていました。これにより、強いリン酸化レベルによって実証され、レポーターアッセイによって裏付けられた、著しいAkt1活性化がもたらされました。^{[ 44 ]}

RNA-Seqによる解析により、サイトカインおよびホルモンシグナル伝達と細胞分裂関連プロセスに関与する一連の差次的発現遺伝子が特定された。さらなる解析により、脱分化プロセスの可能性が示唆され、転写調節異常の大部分は、Akt1活性化によって撹乱された限られた転写因子によって媒介される可能性があることが示唆された。これらの結果は、Akt1の体細胞変異がJGCTの病因における主要な原因事象である可能性が高いことを示唆している。^{[ 45 ]}