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| エイリアス | CYP7A1、CP7A、CYP7、CYPVII、シトクロム P450 ファミリー 7 サブファミリー A メンバー 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：118455; MGI : 106091;ホモロジーン: 30987;ジーンカード：CYP7A1; OMA :CYP7A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コレステロール7α-ヒドロキシラーゼは、コレステロール7α-モノオキシゲナーゼまたはシトクロムP450 7A1（CYP7A1）としても知られ、ヒトではCYP7A1遺伝子[5]によってコードされる酵素であり、コレステロール代謝において重要な役割を果たしています。これはシトクロムP450酵素であり、酸化還元酵素クラスに属し、コレステロールを7α-ヒドロキシコレステロールに変換します。これは胆汁酸合成 における最初の律速段階です。
コレステロール7-α-ヒドロキシラーゼ（CYP7A1）の阻害は胆汁酸の生合成を抑制する。[6]
進化
配列比較により、ヒトと細菌で特定されたシトクロム P450 の間には大きな類似性が示され、シトクロム P450 スーパーファミリーが約 30 億年前に共通の祖先遺伝子から最初に発生したことが示唆されました。
シトクロムP450スーパーファミリーは、シトクロムP450が還元されて一酸化炭素と結合したときに450nmのスペクトルピーク色素を持つことから、1961年に命名されました。1960年代初頭には、P450は1つの酵素であると考えられていましたが、1960年代半ばまでに薬物やステロイドの代謝に関連付けられました。[7]
しかし、酵素系の膜結合性と疎水性の性質により精製が難しく、関与するタンパク質の数を正確に数えることができませんでした。1980年代初頭のmRNA精製の進歩により、完全なシトクロムP450（CYP）タンパク質をコードする最初のcDNAを単離することができ、その後、多くのクローニング研究の結果、多数の異なる酵素が明らかになりました。[7]
分子生物学とゲノミクスの進歩により、個々の P450 酵素の生化学的特徴の解明が容易になりました。
- シトクロムP450は多くの内因性基質に作用し、大きく異なる化学構造を持つ小分子に酸化、過酸化、還元変化をもたらします。現在までに同定されている基質には、飽和および不飽和脂肪酸、エイコサノイド、ステロールおよびステロイド、胆汁酸、ビタミンD3誘導体、レチノイド、ウロポルフィリノーゲンなどがあります。[7]
- 多くのシトクロムP450酵素は、薬物、環境化学物質や汚染物質、天然植物製品など、さまざまな外因性化合物を代謝することができます。[7]
- 外来化学物質の代謝により、刺激物質の解毒が成功することがよくあります。しかし、P450 酵素の作用により、がん、先天性欠損症、その他の毒性作用のリスク増加につながる有毒代謝産物も生成される可能性があります。
- 多くの P450 酵素の発現は、基質の蓄積によって誘導されることが多いです。
- このようにP450基質の一つが他の基質の濃度に影響を与える能力は、いわゆる薬物間相互作用の基礎となり、治療を複雑にします。[7]
分子構造
コレステロール7α水酸化酵素は491個のアミノ酸から構成され、折り畳まれると23個のαヘリックスと26個のβシートを形成します。[8] [9]
関数
コレステロール7α-ヒドロキシラーゼは、分子状酸素を用いて7位のコレステロールを酸化するシトクロムP450 ヘム 酵素である。これは酸化還元酵素である。CYP7A1は小胞体（ER）に位置し、胆汁酸の合成とコレステロール値の調節に重要である。[8] [10]
胆汁酸の合成
コレステロール7α-ヒドロキシラーゼは、古典的経路によるコレステロールからの胆汁酸の合成における律速酵素であり、 7α-ヒドロキシコレステロールの形成を触媒する。胆汁酸の独特の洗浄特性は、疎水性栄養素の消化と腸管吸収に不可欠である。[8]
胆汁酸は膜破壊のような強力な毒性があり、組織や血液への蓄積を制限するさまざまなメカニズムがあります。肝臓にあるファルネソイドX受容体（FXR）の発見により、新たな知見が生まれました。胆汁酸によるFXRの活性化は、非DNA結合タンパク質である小さなヘテロ二量体パートナー（SHP、NR0B2）の発現を上昇させることで、CYP7A1の発現を抑制します。 [8]
SHP の量が増加すると、CYP7A1 の転写に必要な必須因子である肝臓受容体ホモログ (LRH)-1 と結合する。さらに、CYP7A1 の発現を抑制する「FXR/SHP 非依存」メカニズムもある。この「FXR/SHP 非依存」経路には、胆汁酸と肝臓マクロファージの相互作用が関与し、最終的にサイトカインの発現と分泌を誘導する。腫瘍壊死因子アルファやインターロイキン-1 ベータなどの炎症性サイトカインは、肝臓実質細胞に作用して CYP7A1 遺伝子の急速な抑制を引き起こす。[8]
活動の規制
CYP7A1の調節は、合成を含むいくつかのレベルで起こります。胆汁酸、ステロイドホルモン、炎症性サイトカイン、インスリン、成長因子は、プロモーターの5'上流領域を介してCYP7A1の転写を阻害します。[8] この酵素の平均寿命は2〜3時間です。活性はリン酸化と脱リン酸化によって調節されます。
CYP7A1は、コレステロール（具体的にはオキシステロール）レベルが高いときに、核受容体LXR （肝臓X受容体）によってアップレギュレーションされます。 [11] このアップレギュレーションの効果は、胆汁酸の産生を増加させ、肝細胞内のコレステロールレベルを低下させることです。
血漿コレステロール値が低い場合、 ステロール調節要素結合タンパク質(SREBP)によってダウンレギュレーションされます。
胆汁酸は、少なくとも2つの異なる経路によってCYP7A1のフィードバック阻害をもたらし、その両方にファルネソイドX受容体であるFXRが関与している。[8] 肝臓では、FXRに結合した胆汁酸が小さなヘテロ二量体パートナーであるSHPを誘導し、これがLRH-1に結合して酵素の転写を阻害する。腸では、胆汁酸/FXRがFGF15/19（種によって異なる）の産生を刺激し、それが肝臓でFGFR4を介してホルモンとして作用する。[8]
酵素のメカニズム
特異性
酵素の特徴の 1 つは、その高い特異性です。酵素は単一の基質、反応、またはその両方に特異性があり、つまり、酵素は基質が経験するすべての反応を触媒できるということです。
コレステロール7α水酸化酵素は、コレステロールをコレステロール7α水酸化酵素に変換する反応を触媒し、その分子を還元および酸化します。[8] [12]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
臨床的意義
この酵素が欠乏するとコレステロール胆石の可能性が高まります。[13]
マウスでCYP7A1の古典的な胆汁酸合成の阻害は、出生後死亡の増加、または血清コレステロールの上昇を伴うより軽度の表現型につながります。[11]後者はヒトの場合に似ており、CYP7A1変異は血漿低密度リポタンパク質および肝臓コレステロール含有量の増加、ならびに胆汁酸排泄不足に関連しています。血漿低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）と冠動脈疾患（CAD）のリスクの間にも相乗効果があります。[11]グルコースシグナル伝達は、ヒストンのアセチル化状態のエピジェネティック制御によってCYP7A1遺伝子の転写も誘導します。グルコースによる胆汁酸合成の誘導は、正常および糖尿病の状態でのグルコース、脂質、およびエネルギー恒常性の代謝制御に重要な意味を持っています。[14] CYP7A1-rs3808607とアポリポタンパク質E （APOE）アイソフォームは、植物ステロールの摂取に応じて循環LDLコレステロールが減少する程度と関連しており、植物ステロールの摂取で最大のLDLコレステロール低下が得られる個人を特定するための潜在的な予測遺伝子マーカーとして機能する可能性があります。[15] CYP7A1の遺伝的変異はその発現に影響を及ぼし、胆石症や胆嚢癌のリスクに影響を与える可能性があります。[16]
フィブラート系薬剤の多くの脂質低下作用の1つは、この酵素の転写阻害を介して媒介されます。[17]この阻害により、体内の唯一のコレステロール排泄経路である胆汁中のコレステロールが増加します。これにより、コレステロール胆石形成のリスクも高まります。
CYP7A1の阻害は、ケトコナゾールに関連する肝毒性に関与しているか、またはその原因であると考えられています。[18]ケトコナゾールの左旋性エナンチオマーであるレボケトコナゾールは、この酵素の阻害力が12倍低下しており、毒性が低く、忍容性と安全性が向上したケトコナゾールの代替品として、特定の適応症（例：クッシング症候群）向けに開発中です。[18]
参照
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さらに読む
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