プリン作動性シグナル伝達

プリン作動性シグナル伝達（またはシグナリング：米英英語の違いを参照）は、プリンヌクレオチドやアデノシンやATPなどのヌクレオシドによって媒介される細胞外 シグナル伝達の一種である。細胞内および/または近傍細胞内のプリン受容体の活性化を伴い、それによって細胞機能を調節する。^[1]

これは、1970年にアデノシン三リン酸（ATP）が非アドレナリン、非コリン作動性神経伝達を担う伝達物質として特定された後に提案されました。今日では、 ATPは中枢神経系と末梢神経系のほとんど、あるいはすべての神経で共伝達物質として作用することが知られています。^[2]

アデノシン受容体（P1と呼ばれる）とATPおよびADP受容体（P2と呼ばれる）は1978年に区別されました。その後、P2受容体は、その異なるメカニズムに基づいてP2XファミリーとP2Yファミリーに細分化されました。1990年代初頭、プリンおよびピリミジン受容体がクローン化され、特徴付けられたとき、P1およびP2受容体の多数のサブタイプが発見されました。^[3]

細胞のプリンシグナル伝達複合体は「プリノーム」と呼ばれることもあります。^[4]

プリン受容体はいくつかのファミリーに代表され、生物の中で最も豊富な受容体の一つであり、進化の初期に出現しました。^[6]

無脊椎動物の中では、細菌、アメーバ、繊毛虫、藻類、真菌、イソギンチャク、有櫛動物、扁形動物、線虫、甲殻類、軟体動物、環形動物、棘皮動物、昆虫にプリン作動性シグナル伝達系が見つかっている。^[7]緑色植物では、細胞外ATPやその他のヌクレオチドが細胞質内のカルシウムイオン濃度の上昇を誘導するほか、植物の成長に影響を与え、刺激に対する反応を調節する下流の変化も引き起こす。^[8] 2014年には、植物で最初のプリン作動性受容体DORN1が発見された。^[9]

単細胞生物の原始的なP2X受容体は、哺乳類のものと配列の類似性が低いことが多いが、それでもATPに対するマイクロモル感度を保持している。この受容体クラスの進化は10億年以上前に起こったと推定されている。^[10]

一般的に言えば、すべての細胞はヌクレオチドを放出する能力を持っています。神経細胞と神経内分泌細胞では、これは主に制御されたエキソサイトーシスによって起こります。^[1]放出されたヌクレオチドは、エクトヌクレオチダーゼと呼ばれるさまざまな細胞表面酵素によって細胞外で加水分解されます。プリン作動性シグナル伝達システムは、（主に） ATPとその細胞外分解産物アデノシンの合成、放出、作用、細胞外不活性化を担うトランスポーター、酵素、受容体で構成されています。^[11]ウリジン三リン酸（UTP）とウリジン二リン酸（UDP）のシグナル伝達効果は、一般的にATPのものと同等です。^[12]

プリン受容体は、 ATPまたはアデノシンの放出に反応して腸平滑筋の弛緩など、さまざまな生理機能を媒介する特定のクラスの膜受容体です。プリン受容体には、 P1、 P2X、 P2Y受容体と呼ばれる3つの異なるクラスが知られています。P1受容体とP2Y受容体によって開始される細胞シグナル伝達イベントは、生物系において相反する効果をもたらします。 ^[13]

ヌクレオシドトランスポーター（NT）は、アデノシンなどのヌクレオシド基質を細胞膜や小胞膜を越えて輸送する膜輸送タンパク質のグループです。NTは進化的に古い膜タンパク質であると考えられており、さまざまな生命体に見られます。^[14] NTには2つのタイプがあります。

• 濃縮ヌクレオシドトランスポーター（CNT）：Na+依存性共輸送体^[14]
• 平衡型ヌクレオシドトランスポーター（ENT）：Na+非依存性受動トランスポーター^[14]

アデノシンの細胞外濃度はNTによって制御され、受容体シグナル伝達とトランスポーター機能を結びつけるフィードバックループの形で制御される可能性がある。^[14]

放出されたヌクレオチドは、細胞表面に存在するさまざまな酵素（エクトヌクレオチダーゼと呼ばれる）によって細胞外で加水分解され、プリン作動性シグナル伝達を制御します。細胞外ヌクレオシド三リン酸および二リン酸は、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ（E-NTPDase）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ（E-NPP）、アルカリホスファターゼ（AP）の基質です。細胞外AMPは、エクト-5'-ヌクレオチダーゼ（eN）とAPによってアデノシンに加水分解されます。いずれの場合も、加水分解カスケードの最終生成物はヌクレオシドです。^{[15] [16]}

パネキシン-1チャネル（PANX1 ）は、P2X/P2Yプリンシグナル伝達経路の不可欠な構成要素であり、病態生理学的ATP放出に大きく寄与する。^[17]例えば、PANX1チャネルは、ATP、プリン受容体、エクトヌクレオチダーゼとともに、炎症反応中のいくつかのフィードバックループに寄与する。^[18]

ヒトの心臓では、アデノシンは心拍数、収縮力、冠血流などのさまざまな心臓機能の調節においてオータコイドとして機能します。現在、心臓には4種類のアデノシン受容体が存在します。 ^{[19]アデノシンは特定の}プリン受容体に結合すると、心臓ペースメーカーへの影響により陰性変時効果を引き起こします。また、房室結節伝導の阻害を介して陰性変力効果も引き起こします。^{[20] 1980年代以降、アデノシンのこれらの効果は}上室性頻拍の患者の治療に使用されてきました。^[21]

血管内皮における血管緊張の調節はプリン作動性シグナル伝達によって媒介される。酸素濃度の低下により赤血球からATPが放出され、血管内皮層にカルシウム波が伝播し、続いて一酸化窒素が生成されて血管拡張が起こる。^{[22] [23]}

血液凝固過程において、アデノシン二リン酸（ADP）は血小板の活性化とリクルートメントに重要な役割を果たし、血栓の構造的完全性も確保します。これらの効果は、P2RY1受容体とP2Y12受容体によって調節されます。P2RY1受容体は血小板の形状変化、細胞内カルシウム濃度の上昇、一時的な血小板凝集を担い、P2Y12受容体はアデニル酸シクラーゼの阻害とそれに伴う環状アデノシン一リン酸（cAMP）濃度の低下を通じて持続的な血小板凝集を担います。持続的な止血を達成するには、両方のプリン受容体の活性化が必要です。^{[24] [25]}

肝臓では、恒常性維持のためにATPが絶えず放出され、P2受容体を介したシグナル伝達は胆汁分泌や肝臓の代謝と再生に影響を与えます。^[26] 腸管神経系と腸神経筋接合部のP2Y受容体は腸の分泌と運動性を調節します。 ^[27]

下垂体細胞はATPを分泌し、P2YとP2Xプリン受容体に作用する。^[28]

オートクリンプリンシグナル伝達は白血球の活性化における重要なチェックポイントである。これらのメカニズムは関与するプリン受容体に基づいて細胞活性化を促進または阻害し、細胞が細胞外環境刺激によって開始される機能的応答を調整できるようにする。^[29]

ほとんどの免疫調節剤と同様に、ATPはサイトカイン微小環境と細胞受容体の種類に応じて、免疫抑制因子または免疫刺激因子として作用します。^[30]マクロファージ、樹状細胞、リンパ球、好酸球、肥満細胞などの白血球では、プリン作動性シグナル伝達は、カルシウム動員、アクチン 重合、メディエーターの放出、細胞成熟、細胞毒性、アポトーシスにおいて病態生理学的役割を果たします。^[31]細胞死に関連する細胞外ATPの大幅な増加は、炎症プロセスにおける「危険信号」として機能します。^[32]

好中球では、組織アデノシンは、炎症性微小環境、好中球上のアデノシン受容体の発現、およびこれらの受容体のアデノシンに対する親和性に応じて、さまざまな好中球機能を活性化または阻害することができる。マイクロモル濃度のアデノシンは、A2AおよびA2B受容体を活性化する。これにより、顆粒の放出が抑制され、酸化バーストが防止される。一方、ナノモル濃度のアデノシンは、A1およびA3受容体を活性化し、炎症刺激に対する好中球の走化性を引き起こす。ATPの放出と、 P2RY2およびA3受容体を介した自己分泌フィードバックは、シグナル増幅因子である。 ^{[33] [34]} 低酸素誘導因子もアデノシンシグナル伝達に影響を与える。^[21]

中枢神経系（CNS）では、ATPはシナプス末端から放出され、多数のイオンチャネル型および代謝型受容体に結合します。ニューロンに興奮作用があり、ニューロン-グリア間コミュニケーションのメディエーターとして機能します。 ^[35]アデノシンとATPは両方ともアストロサイトの細胞増殖を誘導します。ミクログリアでは、P2XおよびP2Y受容体が発現しています。主にウリジン二リン酸（UDP）によって媒介されるP2Y6受容体は、ミクログリアの貪食に重要な役割を果たし、P2Y12受容体は特殊なパターン認識受容体として機能します。P2RX4受容体は、神経障害性疼痛のCNS媒介に関与しています。^[36]

末梢神経系では、シュワン細胞が神経刺激に反応し、ATPとアデノシンシグナル伝達を伴うメカニズムを通じて神経伝達物質の放出を調節する。 ^[37]網膜と嗅球では、ニューロンからATPが放出され、ミュラーグリアやアストロサイトなどのいくつかのグリア細胞で一時的なカルシウムシグナルが誘発される。これは、容積調節や血流制御など、神経組織のさまざまな恒常性プロセスに影響を与える。プリン作動性シグナル伝達は、ニューロン-グリアコミュニケーションの文脈で病理学的プロセスと関連付けられてきたが、生理学的条件下でも非常に重要であることが明らかになっている。ニューロンは細胞体に特殊な部位を持ち、そこからATP（およびその他の物質）を放出し、ニューロンの「健康状態」を反映している。ミクログリアのプロセスは、これらのプリン作動性体細胞接合部を特異的に認識し、P2Y12受容体を介してプリンヌクレオチドを感知することでニューロンの機能を監視する。ニューロンの過剰活性化や損傷の場合、ミクログリア細胞はニューロン細胞体の被覆率を高めて反応し、強力な神経保護効果を発揮します。^[38]これらのプリン作動性体細胞接合部は、ミクログリアがニューロンの発達を制御するために重要であることも示されています。^{[39]プリン作動性受容体によって誘発される} カルシウムシグナル伝達は、感覚情報の処理に寄与します。^[40]

神経新生および脳の発達初期には、エクトヌクレオチダーゼは、前駆細胞の制御不能な増殖を防ぎ、神経分化に適した環境を確立するために、プリンシグナル伝達をダウンレギュレーションすることが多い。^[41]

プリン作動性シグナル伝達、特に組織損傷によって誘発されるATP放出は、ミクログリア細胞の急速かつ強力な表現型変化にとって非常に重要である。^[42]

腎臓では、糸球体濾過率（GFR）は尿細管糸球体フィードバック（TGF）を含むいくつかのメカニズムによって調節されており、遠位尿細管の塩化ナトリウム濃度の上昇により、緻密斑細胞から基底外側にATPが放出される。これにより一連のイベントが開始され、最終的にGFRが適切なレベルに達する。^{[43] [44]}

ATPとアデノシンは粘液繊毛クリアランスの重要な調節因子である。^[45]ムチンの分泌には杯細胞の頂端膜にあるP2RY2受容体が関与している。^[45]グリア細胞と呼吸リズムジェネレーターのニューロンに作用する細胞外ATPシグナルは呼吸の調節に寄与する。^[46]

ヒトの骨格では、ほぼすべてのP2Y受容体とP2X受容体が骨芽細胞と破骨細胞に見つかっています。これらの受容体は、細胞の増殖、分化、機能、死などの複数のプロセスの制御を可能にします。^[47]アデノシンA1受容体の活性化は破骨細胞の分化と機能に必要であり、アデノシンA2A受容体の活性化は破骨細胞の機能を阻害します。他の3つのアデノシン受容体は骨形成に関与しています。^[48]

アルツハイマー病（AD）では、ヒトの脳の前頭皮質におけるA1およびA2A受容体の発現が増加し、海馬歯状回の外層におけるA1受容体の発現は減少します。^[41]

喘息患者の気道では、アデノシン受容体の発現が亢進している。アデノシン受容体は気管支反応性、内皮透過性、線維化、血管新生、粘液産生に影響を与える。^[49]

プリン作動性シグナル伝達は、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症などのいくつかの骨および軟骨疾患の病態生理に関与している。^[50] P2RX7受容体遺伝子の一塩基多型（SNP）は、骨折リスクの増加と関連している。^[47]

P2RX7受容体はほとんどの悪性腫瘍で過剰発現している。 ^{[51]内皮細胞上の}アデノシンA2A受容体の発現はヒト肺癌の初期段階で上昇している。^[52]

泡沫細胞の形成はアデノシンA2A受容体によって阻害される。^[53]

慢性閉塞性肺疾患患者の気道ではATPとアデノシンのレベルが異常に上昇している。^{[54] [55]}

ATPの放出によりアデノシン濃度が上昇し、一酸化窒素合成酵素が活性化され、どちらも陰茎海綿体の弛緩を誘発する。血管性インポテンスの男性患者では、機能不全のアデノシンA2B受容体が陰茎海綿体のアデノシンに対する抵抗と関連している。一方、陰茎組織内の過剰なアデノシンは持続勃起症に寄与する。^{[56] [57]}

特発性肺線維症患者の気管支肺胞洗浄液（BAL）には、対照群よりも高濃度のATPが含まれています。^[58]急性傷害期を過ぎてもアデノシン濃度が持続的に上昇すると、線維性リモデリングを引き起こします。^{[59]細胞外プリンは、}アデノシン受容体とP2受容体に結合して線維芽細胞の増殖を調節し、組織構造と病理学的リモデリングに影響を与えます。^[58]

移植片対宿主病（GVHD）患者の組織損傷後、腹水中にATPが放出される。ATPは宿主抗原提示細胞（APC）のP2RX7受容体に結合し、インフラマソームを活性化する。その結果、APCによる共刺激分子の発現が亢進する。P2X7受容体の阻害により、制御性T細胞の数が増加し、急性GVHDの発生率が低下する。^[60]

鍼

鍼による皮膚の機械的変形は、アデノシンの放出をもたらすと思われる。^{[62] [63]} 2014年のNature Reviews Cancerの レビュー記事によると、鍼治療は局所的なアデノシンの放出を介して痛みを和らげ、それが近くのA1受容体を刺激することを示唆した主要なマウス研究では、「マウスでは動物のサイズに比べて人間よりも多くの組織損傷と炎症を引き起こし、そのような研究は、局所的な炎症が鎮痛効果のあるアデノシンの局所的放出をもたらす可能性があるという発見を不必要に混乱させた」ことが判明した。 ^{[64]鍼治療の}抗疼痛効果は、アデノシンA1受容体によって媒介される可能性がある。^{[65] [66] [67]} 電気鍼は、神経系の末梢、脊髄、脊髄上部のメカニズムを介してさまざまな生理活性化学物質を活性化することで痛みを抑制する可能性がある。^[68]

抗炎症薬

強力な抗炎症作用を持つメトトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素の働きを阻害し、アデノシンの蓄積につながります。一方、アデノシン受容体拮抗薬であるカフェインはメトトレキサートの抗炎症作用を逆転させます。^[69]

抗血小板薬

プラスグレル、チカグレロル、チクロピジンなどの多くの抗血小板薬は、アデノシン二リン酸（ADP）受容体阻害剤です。特許が切れる前、P2Y12受容体拮抗薬クロピドグレル（商品名：プラビックス）は、世界で2番目に多く処方された薬でした。2010年だけでも、世界で90億ドル以上の売上を上げました。^[70]

気管支拡張薬

テオフィリンはもともと気管支拡張剤として使用されていましたが、アデノシンA1受容体拮抗作用による発作や不整脈などの副作用があるため、その使用は減少しています。^[71]

漢方薬

伝統的な中国医学で用いられるいくつかの生薬には、 P2Xプリン受容体の拮抗薬である薬物化合物が含まれています。^[72]次の表は、これらの薬物化合物とプリン受容体との相互作用の概要を示しています。

血管拡張薬

アデノシンA2A受容体に作用する血管拡張薬であるレガデノソンは、 2008年に米国食品医薬品局に承認され、現在心臓病学の分野で広く使用されています。^{[80] [81]} A2A受容体に作用するアデノシンとジピリダモールはどちらも心筋灌流イメージングに使用されています。^[82]

プリン作動性シグナル伝達は、広範囲の炎症性疾患における重要な調節機構である。プリン作動性P1シグナル伝達とP2シグナル伝達のバランスを変化させることが、病的な炎症を抑えて治癒を促進することを目的とした新たな治療概念であると理解されている。^[13]以下の提案された薬剤のリストは、プリン作動性シグナル伝達システムの働きに基づいている。

• ジクアホソル-ドライアイの治療に使用されるP2Y2受容体作動薬。^[83]
• イストラデフィリン-アデノシンA2A受容体拮抗薬。パーキンソン病の治療においてL-DOPAの補助薬として使用される。^[84]

プリン作動性シグナル伝達に関する最も古い報告は1929年に遡り、ハンガリーの 生理学者 アルバート・セント・ジェルジが、精製されたアデニン化合物を動物に注射すると一時的に心拍数が低下することを観察した。^{[13] [85]}

1960年代、自律神経 平滑筋制御の古典的な見解は、各神経細胞が1つの神経伝達物質のみを合成、貯蔵、放出できると主張するデールの原理に基づいていました。したがって、交感神経はノルアドレナリンのみを放出し、拮抗する 副交感神経はアセチルコリンのみを放出すると考えられていました。共伝達の概念は1980年代に徐々に受け入れられるようになりましたが、1つのニューロンが1種類の神経伝達物質を介して作用するという考えは、1970年代を通じて神経伝達の分野を支配し続けました。^[86]

1972年、ジェフリー・バーンストックは、コリン作動性およびアドレナリン遮断薬の存在にさらされたいくつかのシステムにおける細胞反応を観察した後、非アドレナリン性、非コリン作動性（NANC）神経伝達物質の存在を提唱し、数十年にわたる論争を引き起こした。^{[87] [88] [89]}

バーンストックの提案は批判を浴びた。なぜなら、ATPは細胞内の至る所に存在する分子エネルギー源であるため^{[90] 、細胞がこの重要な分子を神経伝達物質として積極的に放出するというのは}直感に反すると思われるからである。しかし、長年の懐疑論の後、プリン作動性シグナル伝達の概念は科学界に徐々に受け入れられていった^[1]。

今日では、プリン作動性シグナル伝達はもはや神経伝達に限定されるものではなく、すべての組織ではないにしても多くの組織の一般的な細胞間コミュニケーションシステムであると考えられています。^[1]

• プリン作動性シグナル伝達（ジャーナル）
• プリン代謝