SMAD（タンパク質）

Smad (またはSMAD )は、細胞の発生と成長の調節に極めて重要な、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-B) スーパーファミリーの受容体の主なシグナル伝達物質である構造的に類似したタンパク質のファミリーです。この略語は、 Caenorhabditis elegans のSMA (「小型」虫の表現型) およびDrosophilaのMAD ファミリー(「十頭麻痺に対する母親」) の遺伝子との相同性を示しています。

Smadには、受容体制御型Smad（R-Smad）、共通パートナーSmad（Co-Smad）、および阻害性Smad（I-Smad）の3つの異なるサブタイプがあります。Smadファミリーの8つのメンバーは、これら3つのグループに分けられます。2つの受容体制御型SMADと1つのco-SMADの三量体は、特定の遺伝子の発現を制御する転写因子として機能します。 ^[1]^[2]

サブタイプ

R-SmadはSmad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8/9から構成され[ 3 ] 、 TGF - B受容体から^の直接的なシグナル伝達に関与している^[4]。

Smad4は唯一知られているヒトCo-Smadであり、R-Smadと連携して複合体に共調節因子をリクルートする役割を担っている。^[5]

最後に、Smad6とSmad7は、R-Smadの活性を抑制する働きをするI-Smadです。^[6]^[7] Smad7は一般的なTGF-βシグナル阻害剤ですが、Smad6はより具体的にはBMPシグナル伝達に関連しています。R/Co-Smadは主に細胞質に存在しますが、TGF-βシグナル伝達に続いて核に蓄積し、そこでDNAに結合して転写を調節します。しかし、I-Smadは主に核に存在し、直接的な転写調節因子として機能します。^[8]

発見と命名法

Smadが発見される前は、下流のどのエフェクターがTGF-Bシグナル伝達を担っているのかは不明でした。Smadは、ショウジョウバエで最初に発見されました。ショウジョウバエでは、dppに対する母体（Mad）として知られています^{[注1]。これは、}ショウジョウバエ版のTGF-Bであるdecapentaplegic（dpp）の優性エンハンサーの遺伝子スクリーニングによって行われました^[10] 。研究により、Madヌル変異体はdpp変異体と類似した表現型を示し、Madがdppシグナル伝達経路のある側面で重要な役割を果たしていることを示唆しています^{[10] 。}

線虫Caenorhabditis elegans のタンパク質 SMA (遺伝子smaは小型体サイズを表す)で行われた同様のスクリーニングでは、TGF-B 様受容体Daf-4のものと類似した変異表現型を持つ 3 つの遺伝子、Sma-2、Sma-3、および Sma-4 が明らかになりました。^[11] Mad および Sma のヒト相同遺伝子は、以前に発見された遺伝子を組み合わせた Smad1 と名付けられました。アフリカツメガエル胚の動物帽に注入すると、Smad1 は、TGF-B ファミリーのメンバーであるBMP4が胚に及ぼす中胚葉腹側化効果を再現できることが分かりました。さらに、Smad1 はカルボキシ末端に局在するトランス活性化能力を持ち、BMP4 を加えることでこの能力を高めることができることが実証されました。この証拠は、Smad1 が TGF-B シグナルの伝達に部分的に関与していることを示唆しています。^[12]

タンパク質

Smadはおよそ400から500アミノ酸の長さで、アミノ末端とカルボキシ末端の2つの球状領域から成り、リンカー領域でつながっています。これらの球状領域はR-SmadとCo-Smadで高度に保存されており、N末端ではMadホモロジー1（MH1）、C末端ではMH2と呼ばれています。MH2ドメインもI-Smadで保存されています。MH1ドメインは主にDNA結合に関与し、MH2は他のSmadとの相互作用と転写コアクチベーターとコリプレッサーの認識を担っています。^[13] R-SmadとSmad4はMH1ドメインを介していくつかのDNAモチーフと相互作用します。これらのモチーフには、CAGACとそのCAGCCバリアント、および5bpコンセンサス配列GGC(GC)|(CG)が含まれます。^[14]^[15]受容体リン酸化R-Smadは、MH2ドメイン間の相互作用を介して、試験管内でSmad4とホモ三量体、およびヘテロ三量体を形成します。1つのSmad4分子と2つの受容体リン酸化R-Smad分子の三量体は、TGF-β転写調節の主なエフェクターであると考えられています。^[13] MH1とMH2の間のリンカー領域は、コネクタであるだけでなく、タンパク質の機能と調節にも役割を果たしています。具体的には、R-Smadは核内でリンカードメインでCDK8と9によってリン酸化され、これらのリン酸化はSmadタンパク質と転写活性化因子および転写抑制因子との相互作用を調節します。さらに、このリン酸化ステップの後、リンカーはGSK3による2回目のリン酸化を受け、ユビキチンリガーゼによって認識されるようにSmadにラベルを付け、プロテアソームを介した分解の標的とします。^[16]転写活性化因子とユビキチンリガーゼはどちらもWWドメインのペアを含んでいます。^[17]これらのドメインは、R-Smadリンカーに存在するPYモチーフ、およびモチーフの近くにあるリン酸化残基と相互作用します。実際、CDK8/9とGSK3によって生成される異なるリン酸化パターンは、転写活性化因子またはユビキチンリガーゼとの特定の相互作用を定義します。^[18]^[19]注目すべきことに、リン酸化部位とPYモチーフは高度に保存されているにもかかわらず、リンカー領域は後生動物の中で最もアミノ酸の違いが集中しています。

配列の保存

TGF-β経路の構成要素、特にR-Smad、Co-Smad、I-Smadは、現在までに配列が決定されたすべての後生動物のゲノムに表れています。Co-SmadとR-Smadタンパク質の配列保存レベルは、種を超えて極めて高いです。この構成要素と配列の保存レベルは、TGF-β経路の一般的な機能がそれ以来ほぼそのまま維持されていることを示唆しています。^[20]^[21] I-SmadはMH2ドメインを保存していますが、R-SmadとCo-Smadと比較してMH1ドメインは異なります。^[22]

TGF-βシグナル伝達経路における役割

R/Co-Smads

TGF-Bリガンドは、細胞内でシグナルを伝播させる役割を果たす、タイプ1およびタイプ2のセリン/スレオニンキナーゼからなる受容体に結合します。リガンド結合により、2つのタイプ1受容体と2つのタイプ2受容体からなる受容体複合体が安定化します。 ^[23]次に、タイプ2受容体は、タイプ1キナーゼドメインのN末端に位置するGSドメイン上の場所でタイプ1受容体をリン酸化できます。^[23]このリン酸化イベントによりタイプ1受容体が活性化され、Smadを介してTGF-Bシグナルをさらに伝播できるようになります。タイプ1受容体は、SSXSモチーフに配置された2つのC末端セリンでR-Smadをリン酸化します。Smadは、受容体活性化用Smadアンカー（SARA）タンパク質によって細胞表面に局在し、リン酸化を促進するためにタイプ1受容体キナーゼの近くに配置されます。^[24] R-Smadのリン酸化によりSARAから解離し、核輸入配列が露出するとともにCo-Smadとの結合が促進される。このSmad複合体は核内に局在し、他の関連タンパク質の助けを借りて標的遺伝子に結合することができる。^[25]

アイ・スマッド

I-Smadは、R-Smadとタイプ1受容体およびCo-Smadとの結合を阻害し、タイプ1受容体をダウンレギュレーションし、核内で転写変化を起こすなど、さまざまなメカニズムを通じてTGF-βシグナル伝達を阻害する。I-Smadの保存されたMH2ドメインはタイプ1受容体に結合できるため、R-Smad結合の競合的阻害剤となる。R-Smadが活性化されると、I-Smadとヘテロマー複合体を形成し、Co-Smadとの結合を阻害する。さらに、I-Smadはユビキチンリガーゼをリクルートして活性化R-Smadを分解の標的とし、TGF-βシグナルを効果的にサイレンシングする。^[8]核内のI-Smadは、DNA結合要素との結合をめぐってR/Co-Smad複合体とも競合する。 [ ^26]レポーターアッセイでは、I-Smadをレポーター遺伝子のDNA結合領域に融合するとその発現が減少することが示されており、I-Smadが転写抑制因子として機能することを示唆している。^[27]

細胞周期制御における役割

成体細胞では、TGF-βは細胞周期の進行を阻害し、細胞のG1/S期移行を阻止します。^[28]この現象は多くの臓器の上皮細胞に存在し、Smadシグナル伝達経路によって部分的に制御されています。制御の正確なメカニズムは細胞の種類によってわずかに異なります。

SmadがTGF-β誘導性細胞増殖抑制を促進するメカニズムの1つは、細胞増殖を促進する転写因子であるMycのダウンレギュレーションである。Mycはまた、それぞれCdk4とCdk2の阻害剤であるp15（Ink4b）とp21（Cip1）を抑制する。 ^[29] TGF-βが存在しない場合は、Smad3、転写因子E2F4、p107からなるリプレッサー複合体が細胞質に存在する。しかし、TGF-Bシグナルが存在する場合、この複合体は核に局在し、そこでSmad4と会合してMycプロモーターのTGF-B阻害要素（TIE）に結合し、その転写を抑制する。^[30]

Mycに加えて、SmadはDNA結合阻害剤（ID）タンパク質のダウンレギュレーションにも関与しています。IDは、細胞分化、幹細胞の多分化能の維持、および継続的な細胞周期の促進に関与する遺伝子を制御する転写因子です。^[31]そのため、IDタンパク質のダウンレギュレーションは、TGF-Bシグナル伝達が細胞周期を停止させる経路です。DNAマイクロアレイスクリーニングでは、Id2とId3はTGF-Bによって抑制されますが、BMPシグナル伝達によって誘導されることがわかりました。上皮細胞でId2およびId3遺伝子をノックアウトすると、TGF-Bによる細胞周期阻害が強化され、この細胞増殖抑制効果の媒介に重要であることが示されました。^[32] Smadは、Id発現の直接的および間接的な阻害剤です。TGF-BシグナルはSmad3のリン酸化を誘発し、それが次に細胞ストレス時に誘導される転写因子であるATF3を活性化します。その後、Smad3とATF3は協調してId1の転写を抑制し、その結果、Id1のダウンレギュレーションが起こります。^[33]間接的に、IdのダウンレギュレーションはSmad3によるMycの抑制の二次的影響です。MycはId2の誘導因子であるため、MycのダウンレギュレーションはId2シグナル伝達の減少にもつながり、細胞周期停止に寄与します。^[31]

研究によると、Smad3 は TGF-B の細胞増殖抑制効果に必須のエフェクターであるが、Smad2 は必須ではない。RNA 干渉による内因性 Smad3 の枯渇は、TGF-B の細胞増殖抑制を阻害するのに十分であった。しかし、同様の方法で Smad2 を枯渇させると、TGF-B 誘導性細胞周期停止は停止するのではなく、むしろ強化された。これは、Smad3 が TGF-B の細胞増殖抑制効果に必要である一方で、Smad3 と Smad2 の比率が反応の強度を調節することを示唆している。しかし、この比率を変えるために Smad2 を過剰発現させても、細胞増殖抑制反応には影響がなかった。したがって、Smad3 と Smad2 の比率が TGF-B に対する細胞増殖抑制効果の強度を調節することを明確に証明するには、さらなる実験が必要である。^[34]

Smadタンパク質はCdk4の直接的な転写調節因子であることもわかっています。ルシフェラーゼをCdk4プロモーターの下に置いたレポーターアッセイでは、Smad4をsiRNAで標的とするとルシフェラーゼの発現が増加することが示されました。Smad2と3の抑制には有意な影響はなく、Cdk4はSmad4によって直接制御されていることを示唆しています。^[35]

臨床的意義

がんにおけるSmadの役割

Smadシグナル伝達の欠陥はTGF-B抵抗性をもたらし、細胞増殖の調節不全を引き起こす可能性がある。TGF-Bシグナル伝達の調節不全は、膵臓がん、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がんなど、多くの種類のがんに関係している。^[36] Smad4は、特に膵臓がんと結腸がんでヒトのがんで最も一般的に変異している。Smad4は、すべての膵臓がんのほぼ半数で不活性化されている。その結果、Smad4は発見されたときに初めて膵臓がん遺伝子座4の欠失（DPC4）と名付けられた。^{[37]生殖細胞系列Smad4変異は、ヒトの家族性}若年性ポリポーシスの遺伝的素因の一部であり、潜在的に癌性の胃腸ポリープを発症するリスクが高くなります。この観察を裏付ける実験的証拠は、ヘテロ接合性Smad4ノックアウトマウス（+/-）が100週までに均一に胃腸ポリープを発症したことを示す研究から得られています。^[38]多くの家族性Smad4変異体はMH2ドメインで発生し、タンパク質のホモまたはヘテロオリゴマー形成能力を阻害し、TGF-Bシグナル伝達を阻害します。^[39]

Smad3 は TGF-B シグナル伝達において Smad2 よりも重要であることを示す証拠があるにもかかわらず、癌における Smad3 変異率は Smad2 よりも低い。^[40]^[41] 絨毛癌腫瘍細胞は TGF-B シグナル伝達に抵抗性であり、Smad3 発現を欠いている。研究によると、絨毛癌細胞に Smad3 を再導入すると、TGF-B の抗浸潤効果のメディエーターである TIMP-1 (メタロプロテアーゼ-1 の組織阻害剤) レベルが上昇し、TGF-B シグナル伝達が回復することがわかっている。しかし、Smad3 を再導入しても TGF-B の抗浸潤効果を回復するには不十分であった。これは、TGF-B 抵抗性絨毛癌では Smad3 に加えて他のシグナル伝達メカニズムにも欠陥があることを示唆している。^[37]

アルツハイマー病におけるSmadの役割

アルツハイマー病患者の海馬ニューロンでは、TGF-Bとリン酸化Smad2のレベルが上昇している。^[42] TGF-Bは以前にアルツハイマー病患者に神経保護効果があることが示されているため、この発見は一見矛盾しているように見える。これは、TGF-Bシグナル伝達の何らかの側面に欠陥があり、TGF-Bが神経保護効果を失っていることを示唆している。研究では、アルツハイマー病患者の海馬ニューロンでは、リン酸化Smad2が核ではなく細胞質顆粒に異所的に局在していることが示されている。具体的には、異所性に位置するリン酸化Smad2はアミロイドプラーク内に見られ、神経原線維変化に付着していた。これらのデータは、Smad2がアルツハイマー病の発症に関与していることを示唆している。^[43]最近の研究では、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼNIMA相互作用1（PIN1）がSmad2の異常な局在化を促進することに関与していることが示されている。Pin1は細胞質顆粒内でSmad2/3およびリン酸化タウタンパク質と共局在することがわかり、相互作用の可能性を示唆している。Smad2発現細胞にPin1を導入すると、プロテアソームを介したSmad2の分解が起こり、Smad2とリン酸化タウの結合が増加する。このフィードバックループは双方向であり、Smad2はPin1 mRNA合成を増加させることもできる。したがって、2つのタンパク質は制御の「悪循環」に陥っている可能性がある。Pin1は、それ自体とSmad2の両方を不溶性の神経原線維変化に結び付け、結果として両方の可溶性タンパク質のレベルが低下する。その後、Smad2はそれを補うためにPin1 RNA合成を促進しますが、これはSmad2の分解をさらに促進し、神経原線維変化との関連を促進するだけです。^[44]

腎臓病におけるTGF-β/Smadシグナル伝達

TGF-B/Smadシグナル伝達の調節不全は、慢性腎臓病の発症メカニズムの可能性がある。腎臓では、TGF-B1は細胞外マトリックス（ECM）の産生を増加させ、その分解を阻害することでECMの蓄積を促進し、これが腎線維症の特徴である。^[45] TGF-B1シグナルはR-SmadのSmad2とSmad3によって伝達され、両方とも病気の腎臓で過剰発現していることがわかっている。^[46] Smad3ノックアウトマウスは腎線維症の進行の減少を示し、疾患の制御におけるその重要性を示唆している。^[47]逆に、腎細胞でSmad2を阻害すると（完全なSmad2ノックアウトは胎児致死である）、実際にはより重度の線維症につながることから、腎線維症の進行においてSmad2はSmad3に拮抗的に作用することが示唆される。^[48] R-Smadとは異なり、Smad7タンパク質は病的な腎細胞では通常低発現している。TGF-B阻害の喪失により活性Smad2/3が増加し、前述のように腎線維症の進行に寄与する。^[49]

注記

^ Mad変異は、弱いdpp対立遺伝子の母性効果増強の相対的な重症度に基づいて対立遺伝子系列に配置できるため、「dppに対する母親」という名前が付けられています。^[9]

参考文献

^ Derynck R、Zhang Y、Feng XH (1998年12月)。「Smads: TGF-β応答の転写活性化因子」。Cell . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID 9865691. S2CID 17711163。
^ Massagué J、Seoane J、Wotton D (2005 年 12 月)。「Smad転写因子」。遺伝子と発生。19 (23): 2783–810。土井: 10.1101/gad.1350705。PMID 16322555。
^ Wu JW、Hu M、Chai J、Seoane J、Huse M、Li C、Rigotti DJ、Kyin S、Muir TW、Fairman R、Massagué J、Shi Y (2001 年 12 月)。「リン酸化された Smad2 の結晶構造。MH2 ドメインによるホスホセリンの認識と TGF-β シグナル伝達における Smad 機能に関する洞察」。分子細胞。8 (6): 1277–89。土井：10.1016/S1097-2765(01)00421-X。PMID 11779503。
^ Massagué J (2012年10月). 「TGFβシグナル伝達の現状」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (10): 616–30. doi : 10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590.
^ Shi Y、Hata A、 Lo RS、Massagué J、Pavletich NP (1997 年 7 月)。「腫瘍抑制因子 Smad4 の突然変異による不活性化の構造的根拠」。Nature。388 ( 6637 ) : 87–93。Bibcode :1997Natur.388R..87S。doi : 10.1038 /40431。PMID 9214508。S2CID 4424997 。
^ Macias MJ、Martin-Malpartida P、Massagué J (2015 年 6 月)。「TGF-βシグナル伝達におけるSmad機能の構造決定因子」。生化学科学の動向。40 (6): 296–308。土井：10.1016/j.tibs.2015.03.012。PMC 4485443。PMID 25935112。
^ Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (2001年8月). 「抑制性Smadの負の調節による骨形成タンパク質シグナル伝達の促進」. The EMBO Journal . 20 (15): 4132–42. doi :10.1093/emboj/20.15.4132. PMC 149146. PMID 11483516 .
^ ab Yan X、Liao H、Cheng M、Shi X、Lin X、Feng XH、Chen YG (2016 年 1 月)。「Smad7 タンパク質は受容体制御 Smad (R-Smad) と相互作用して、形質転換成長因子 β (TGF-β)/Smad シグナル伝達を阻害する」。The Journal of Biological Chemistry 。291 ( 1 ) : 382–92。doi : 10.1074 /jbc.M115.694281。PMC 4697173。PMID 26555259。
^ 「遺伝子名 - dppに対する母親」。インタラクティブフライ、ショウジョウバエ。発生生物学会。
^ ab Sekelsky JJ、Newfeld SJ、 Raftery LA、Chartoff EH、Gelbart WM (1995 年 3 月)。「ショウジョウバエの decapentaplegic 機能に必要な遺伝子 dpp に対する母親の遺伝学的特徴付けとクローニング」。遺伝学。139 ( 3 ): 1347–58。doi :10.1093/genetics/139.3.1347。PMC 1206461。PMID 7768443 。
^ Savage C、Das P、Finelli AL、Townsend SR、Sun CY、Baird SE、Padgett RW (1996 年 1 月)。「Caenorhabditis elegans 遺伝子 sma-2、sma-3、および sma-4 は、形質転換成長因子ベータ経路成分の保存されたファミリーを定義します」。米国科学アカデミー紀要。93 (2): 790–4。Bibcode : 1996PNAS ... 93..790S。doi : 10.1073/ pnas.93.2.790。PMC 40134。PMID 8570636 。
^ Liu F, Hata A, Baker JC, Doody J, Cárcamo J, Harland RM, Massagué J (1996 年 6 月). 「BMP 制御転写活性化因子として機能するヒト Mad タンパク質」. Nature . 381 (6583): 620–3. Bibcode :1996Natur.381..620L. doi :10.1038/381620a0. PMID 8637600. S2CID 4367462.
^ ab Shi Y 、Massagué J (2003年6月)。「細胞膜から核へのTGF-βシグナル伝達のメカニズム」。Cell。113 ( 6 ):685–700。doi : 10.1016 /S0092-8674(03)00432- X。PMID 12809600。S2CID 16860578 。
^ Macias MJ、Martin-Malpartida P、Massagué J (2015 年 6 月)。「TGF-βシグナル伝達におけるSmad機能の構造決定因子」。生化学科学の動向。40 (6): 296–308。土井：10.1016/j.tibs.2015.03.012。PMC 4485443。PMID 25935112。
^ Martin-Malpartida P、Batet M、Kaczmarska Z、Freier R、Gomes T、Aragón E、Zou Y、Wang Q、Xi Q、Ruiz L、Vea A、Márquez JA、Massagué J、Macias MJ (2017 年 12 月)。「SMAD転写因子による5-bp GCモチーフのゲノムワイド認識の構造基盤」。ネイチャーコミュニケーションズ。8 (1): 2070。ビブコード:2017NatCo...8.2070M。土井：10.1038/s41467-017-02054-6。PMC 5727232。PMID 29234012。
^ アラルコン C、ザロミティドゥ AI、シー Q、ガオ S、ユウ J、フジサワ S、バーラス A、ミラー AN、マノバ-トドロバ K、マシアス MJ、サプコタ G、パン D、マッサゲ J (2009 年 11 月)。「核 CDK は、BMP および TGF-β 経路における Smad の転写活性化と代謝回転を促進します。」セル。139 (4): 757–69。土井：10.1016/j.cell.2009.09.035。PMC 2818353。PMID 19914168。
^ Macias MJ、Wiesner S、Sudol M (2002 年 2 月)。「WW ドメインと SH3 ドメイン、プロリンに富むリガンドを認識する 2 つの異なる足場」。FEBS Letters。513 ( 1 ) : 30–7。Bibcode : 2002FEBSL.513...30M。doi : 10.1016/S0014-5793(01) 03290-2。PMID 11911877。S2CID 8224830 。
^ Aragón E、Goerner N、Zaromytidou AI、Xi Q、Escobedo A、Massagué J、Macias MJ (2011 年 6 月)。「ホスホセリンコードの WW ドメインリーダーによって操作される Smad アクションターンオーバースイッチ」。遺伝子と発達。25 ( 12 ): 1275–88。doi :10.1101/gad.2060811。PMC 3127429。PMID 21685363。。
^ Aragón E、Goerner N、Xi Q、Gomes T、Gao S、Massagué J、Macias MJ (2012 年 10 月)。「TGF-β 経路における Smad7 と調節因子 WW ドメインの多様な相互作用の構造的基礎」。Structure。20 ( 10 ) : 1726–36。doi : 10.1016/ j.str.2012.07.014。PMC 3472128。PMID 22921829 。
^ Huminiecki L、Goldovsky L、Freilich S、Moustakas A、Ouzounis C、Heldin CH (2009 年 2 月)。「動物界における TGF-beta シグナル伝達経路の出現、発達、多様化」。BMC Evolutionary Biology。9 ( 1 ) : 28。Bibcode : 2009BMCEE ... 9...28H。doi : 10.1186/1471-2148-9-28。PMC 2657120。PMID 19192293。
^ Richards GS、 Degnan BM (2009)。「後生動物における発達シグナル伝達の夜明け」。Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology。74 : 81–90。doi : 10.1101/ sqb.2009.74.028。PMID 19903747。
^ Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (1998 年 9 月). 「マウスおよびアフリカツメガエルの Smad7 と骨形成タンパク質受容体および形質転換成長因子ベータ受容体との物理的および機能的相互作用」. The Journal of Biological Chemistry . 273 (39): 25364–70. doi : 10.1074/jbc.273.39.25364 . PMID 9738003.
^ ab Shi Y, Massagué J (2003年6月). 「細胞膜から核へのTGF-βシグナル伝達のメカニズム」. Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID 12809600. S2CID 16860578.
^ Qin BY、Chacko BM、Lam SS、de Caestecker MP、Correia JJ、Lin K (2001年12月)。「受容体キナーゼのリン酸化によるSmad1活性化の構造的基礎」。分子細胞。8 ( 6 ) : 1303–12。doi : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8。PMID 11779505。
^ Xu L、Kang Y、 Cöl S、Massagué J (2002 年 8 月)。「核孔タンパク質 CAN/Nup214 および Nup153 による Smad2 核質輸送は、細胞質と核内の TGFbeta シグナル伝達複合体に栄養を与える」。Molecular Cell。10 ( 2 ) : 271–82。doi : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5。PMID 12191473。
^ Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (2007 年 6 月). 「Smad7 は機能的な Smad-DNA 複合体の形成を妨げることで、核内のトランスフォーミング成長因子ベータシグナル伝達に拮抗する」.分子細胞生物学. 27 (12): 4488–99. doi :10.1128/MCB.01636-06. PMC 1900056. PMID 17438144.
^ Pulaski L、Landström M、Heldin CH、Souchelnytskyi S (2001 年 4 月)。「Smad7 の Ser-249 のリン酸化は、形質転換成長因子ベータ依存性シグナル伝達における阻害役割を妨げないが、Smad7 依存性転写活性化に影響を与える」。The Journal of Biological Chemistry。276 (17): 14344–9。doi : 10.1074/ jbc.M011019200。PMID 11278814。
^ Siegel PM 、 Massagué J (2003 年 11 月)。「恒常性と癌における TGF-beta の細胞増殖抑制作用とアポトーシス作用」。Nature Reviews。癌。3 ( 11): 807–21。doi :10.1038/nrc1208。PMID 14557817。S2CID 22700076。
^ Warner BJ、Blain SW、Seoane J、Massagué J (1999年9月)。「p15(Ink4b) G(1)停止経路の活性化に必要な、形質転換成長因子ベータによるMycダウンレギュレーション」。分子細胞生物学。19 (9):5913–22。doi :10.1128/ mcb.19.9.5913。PMC 84444。PMID 10454538。
^ Chen CR、Kang Y、Siegel PM、Massagué J ( 2002年7月)。「TGFβ受容体とc-myc抑制を結びつけるSmad補因子としてのE2F4/5とp107」。Cell。110 ( 1 ) : 19–32。doi : 10.1016/s0092-8674( 02 )00801-2。PMID 12150994。S2CID 8945574 。
^ ab Lasorella A、 Benezra R、Iavarone A (2014 年 2 月)。「ID タンパク質: がん幹細胞と腫瘍の攻撃性のマスター制御因子」。Nature Reviews 。がん。14 (2) : 77–91。doi :10.1038/nrc3638。PMID 24442143。S2CID 31055227 。
^ Kowanetz M、Valcourt U、Bergström R、Heldin CH、Moustakas A (2004 年 5 月)。「Id2 と Id3 は、トランスフォーミング成長因子ベータと骨形成タンパク質に対する細胞増殖と分化の反応の効力を定義する」。分子細胞生物学。24 (10): 4241–54。doi :10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004。PMC 400464。PMID 15121845。
^ Kang Y、Chen CR、Massagué J ( 2003 年 4 月)。「ストレスシグナル伝達と連動した自己活性化 TGFbeta 応答: Smad はストレス応答因子 ATF3 と連携して上皮細胞における Id1 抑制を引き起こす」。Molecular Cell。11 ( 4 ) : 915–26。doi : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6。PMID 12718878。
^ Kim SG、Kim HA、Jong HS、Park JH、Kim NK、Hong SH、Kim TY、Bang YJ (2005 年 10 月)。「Smad2 と Smad3 の内因性比率は Smad3 の細胞増殖抑制機能に影響を与える」。Molecular Biology of the Cell . 16 (10): 4672–83. doi :10.1091/mbc.E05-01-0054. PMC 1237073. PMID 16093355 .
^ Ueberham U、Hilbrich I、Ueberham E、Rohn S、Glöckner P、Dietrich K、Brückner MK、Arendt T (2012 年 12 月)。「Smad タンパク質による細胞周期依存性キナーゼ 4 の転写制御 - アルツハイマー病への影響」。Neurobiology of Aging。33 ( 12 ): 2827–40。doi : 10.1016 /j.neurobiolaging.2012.01.013。PMID 22418736。S2CID 5853206 。
^ Samanta D、 Datta PK（2012年1月）。「ヒトの癌におけるSmad経路の変化」。Frontiers in Bioscience。17（4）：1281–93。doi ：10.2741/3986。PMC 4281477。PMID 22201803。
^ ab Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (1996 年 1 月). 「DPC4、ヒト染色体 18q21.1 の候補腫瘍抑制遺伝子」. Science . 271 (5247): 350–3. Bibcode :1996Sci...271..350H. doi :10.1126/science.271.5247.350. PMID 8553070. S2CID 37694954.
^ 高久 K、三好 H、松永 A、大島 M、佐々木 N、MM 健人 (1999 年 12 月)。「Smad4 (Dpc4) ノックアウトマウスにおける胃および十二指腸ポリープ」。がん研究。59 (24): 6113–7。PMID 10626800。
^ Woodford-Richens KL、Rowan AJ、Gorman P、Halford S、Bicknell DC、Wasan HS、Roylance RR、Bodmer WF、Tomlinson IP (2001 年 8 月)。「大腸がんにおける SMAD4 変異は、おそらく染色体不安定性の前に、しかしマイクロサテライト不安定性経路の分岐後に発生する」。米国科学アカデミー紀要。98 ( 17 ) : 9719–23。Bibcode : 2001PNAS ... 98.9719W。doi : 10.1073/ pnas.171321498。PMC 55519。PMID 11481457。
^ Levy L、Hill CS (2006 年 2 月)。「ヒト癌における TGF-β スーパーファミリーシグナル伝達経路の構成要素の変化」。サイトカイン& 成長因子レビュー。17 ( 1–2): 41–58。doi :10.1016/j.cytogfr.2005.09.009。PMID 16310402 。
^ Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE (2006 年 10 月)。「ヒト乳がんおよび大腸がんのコンセンサスコーディング配列」。Science。314 ( 5797 ) : 268–74。Bibcode : 2006Sci ...314..268S。doi :10.1126/science.1133427. PMID 16959974. S2CID 10805017.
^ Lee HG、Ueda M、Zhu X、Perry G、Smith MA (2006 年 12 月)。「アルツハイマー病におけるリン酸化 Smad2 の異所性発現: 形質転換成長因子ベータ経路の分離?」。Journal of Neuroscience Research。84 ( 8): 1856–61。doi :10.1002/jnr.21072。PMID 16998902。S2CID 19941825 。
^ Ueberham U、Ueberham E、Gruschka H 、 Arendt T (2006 年 10 月)。「アルツハイマー病におけるリン酸化 Smad の細胞内局在の変化」。The European Journal of Neuroscience。24 ( 8): 2327–34。doi : 10.1111 / j.1460-9568.2006.05109.x。PMID 17074053。S2CID 21442932。
^ Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). 「タウ病理学は細胞外マトリックスの再編成を促進し、ヒアルロン酸合成酵素の発現と分布を制御することによって神経周縁網の形成を阻害する」。アルツハイマー病ジャーナル。57 ( 2): 395–409。doi : 10.3233/JAD-160804。PMC 5366250。PMID 28234253。
^ Eddy AA、Neilson EG（2006年11月）。「慢性腎臓病の進行」。米国腎臓学会誌。17 （11）：2964～6。doi ： 10.1681 /ASN.2006070704。PMID 17035605。
^ Huang XR、Chung AC、Wang XJ、Lai KN、Lan HY（2008年7月）。「潜在性TGF-beta1を過剰発現するマウスは閉塞性腎疾患における腎線維症から保護される」。American Journal of Physiology。腎生理学。295 （1）：F118–27。doi ： 10.1152 / ajprenal.00021.2008。PMC 2494503。PMID 18448597。
^ Neelisetty S、Alford C、Reynolds K、Woodbury L、Nlandu-Khodo S、Yang H、Fogo AB、Hao CM、Harris RC、Zent R、Gewin L (2015 年 9 月)。「マトリックス産生間質細胞におけるトランスフォーミング成長因子-βシグナル伝達を阻害しても腎線維症は軽減されない」。Kidney International。88 ( 3 ) : 503–14。doi : 10.1038/ki.2015.51。PMC 4556568。PMID 25760325。
^ Yuan W, Varga J (2001年10月). 「真皮線維芽細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-1のトランスフォーミング成長因子ベータ抑制にはSmad3が関与している」. The Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38502–10. doi : 10.1074/jbc.M107081200 . PMID 11502752.
^ Böttinger EP、Bitzer M (2002年10 月)。「腎臓病におけるTGF-betaシグナル伝達」。米国腎臓学会誌。13 ( 10 ) : 2600–10。doi : 10.1097 /01.asn.0000033611.79556.ae。PMID 12239251。

外部リンク

米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Smad+タンパク質

[10] Mad変異は、弱いdpp対立遺伝子の母性効果増強の相対的な重症度に基づいて対立遺伝子系列に配置できるため、「dppに対する母親」という名前が付けられています。^[9]

[pmid9865691-1] Derynck R、Zhang Y、Feng XH (1998年12月)。「Smads: TGF-β応答の転写活性化因子」。Cell . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID 9865691. S2CID 17711163。

[pmid16322555-2] Massagué J、Seoane J、Wotton D (2005 年 12 月)。「Smad転写因子」。遺伝子と発生。19 (23): 2783–810。土井: 10.1101/gad.1350705。PMID 16322555。

[pmid11779503-3] Wu JW、Hu M、Chai J、Seoane J、Huse M、Li C、Rigotti DJ、Kyin S、Muir TW、Fairman R、Massagué J、Shi Y (2001 年 12 月)。「リン酸化された Smad2 の結晶構造。MH2 ドメインによるホスホセリンの認識と TGF-β シグナル伝達における Smad 機能に関する洞察」。分子細胞。8 (6): 1277–89。土井：10.1016/S1097-2765(01)00421-X。PMID 11779503。

[4] Massagué J (2012年10月). 「TGFβシグナル伝達の現状」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (10): 616–30. doi : 10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590.

[pmid9214508-5] ^ Shi Y、Hata A、 Lo RS、Massagué J、Pavletich NP (1997 年 7 月)。「腫瘍抑制因子 Smad4 の突然変異による不活性化の構造的根拠」。Nature。388 ( 6637 ) : 87–93。Bibcode :1997Natur.388R..87S。doi : 10.1038 /40431。PMID 9214508。S2CID 4424997 。

[6] Macias MJ、Martin-Malpartida P、Massagué J (2015 年 6 月)。「TGF-βシグナル伝達におけるSmad機能の構造決定因子」。生化学科学の動向。40 (6): 296–308。土井：10.1016/j.tibs.2015.03.012。PMC 4485443。PMID 25935112。

[pmid11483516-7] Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (2001年8月). 「抑制性Smadの負の調節による骨形成タンパク質シグナル伝達の促進」. The EMBO Journal . 20 (15): 4132–42. doi :10.1093/emboj/20.15.4132. PMC 149146. PMID 11483516 .

[:0-8] Yan X、Liao H、Cheng M、Shi X、Lin X、Feng XH、Chen YG (2016 年 1 月)。「Smad7 タンパク質は受容体制御 Smad (R-Smad) と相互作用して、形質転換成長因子 β (TGF-β)/Smad シグナル伝達を阻害する」。The Journal of Biological Chemistry 。291 ( 1 ) : 382–92。doi : 10.1074 /jbc.M115.694281。PMC 4697173。PMID 26555259。

[urlInteractive_Fly,_Drosophila-9] 「遺伝子名 - dppに対する母親」。インタラクティブフライ、ショウジョウバエ。発生生物学会。

[:1-11] Sekelsky JJ、Newfeld SJ、 Raftery LA、Chartoff EH、Gelbart WM (1995 年 3 月)。「ショウジョウバエの decapentaplegic 機能に必要な遺伝子 dpp に対する母親の遺伝学的特徴付けとクローニング」。遺伝学。139 ( 3 ): 1347–58。doi :10.1093/genetics/139.3.1347。PMC 1206461。PMID 7768443 。

[12] Savage C、Das P、Finelli AL、Townsend SR、Sun CY、Baird SE、Padgett RW (1996 年 1 月)。「Caenorhabditis elegans 遺伝子 sma-2、sma-3、および sma-4 は、形質転換成長因子ベータ経路成分の保存されたファミリーを定義します」。米国科学アカデミー紀要。93 (2): 790–4。Bibcode : 1996PNAS ... 93..790S。doi : 10.1073/ pnas.93.2.790。PMC 40134。PMID 8570636 。

[13] Liu F, Hata A, Baker JC, Doody J, Cárcamo J, Harland RM, Massagué J (1996 年 6 月). 「BMP 制御転写活性化因子として機能するヒト Mad タンパク質」. Nature . 381 (6583): 620–3. Bibcode :1996Natur.381..620L. doi :10.1038/381620a0. PMID 8637600. S2CID 4367462.

[ShiMassagué2003-14] Shi Y 、Massagué J (2003年6月)。「細胞膜から核へのTGF-βシグナル伝達のメカニズム」。Cell。113 ( 6 ):685–700。doi : 10.1016 /S0092-8674(03)00432- X。PMID 12809600。S2CID 16860578 。

[15] Macias MJ、Martin-Malpartida P、Massagué J (2015 年 6 月)。「TGF-βシグナル伝達におけるSmad機能の構造決定因子」。生化学科学の動向。40 (6): 296–308。土井：10.1016/j.tibs.2015.03.012。PMC 4485443。PMID 25935112。

[16] Martin-Malpartida P、Batet M、Kaczmarska Z、Freier R、Gomes T、Aragón E、Zou Y、Wang Q、Xi Q、Ruiz L、Vea A、Márquez JA、Massagué J、Macias MJ (2017 年 12 月)。「SMAD転写因子による5-bp GCモチーフのゲノムワイド認識の構造基盤」。ネイチャーコミュニケーションズ。8 (1): 2070。ビブコード:2017NatCo...8.2070M。土井：10.1038/s41467-017-02054-6。PMC 5727232。PMID 29234012。

[17] アラルコン C、ザロミティドゥ AI、シー Q、ガオ S、ユウ J、フジサワ S、バーラス A、ミラー AN、マノバ-トドロバ K、マシアス MJ、サプコタ G、パン D、マッサゲ J (2009 年 11 月)。「核 CDK は、BMP および TGF-β 経路における Smad の転写活性化と代謝回転を促進します。」セル。139 (4): 757–69。土井：10.1016/j.cell.2009.09.035。PMC 2818353。PMID 19914168。

[18] Macias MJ、Wiesner S、Sudol M (2002 年 2 月)。「WW ドメインと SH3 ドメイン、プロリンに富むリガンドを認識する 2 つの異なる足場」。FEBS Letters。513 ( 1 ) : 30–7。Bibcode : 2002FEBSL.513...30M。doi : 10.1016/S0014-5793(01) 03290-2。PMID 11911877。S2CID 8224830 。

[19] Aragón E、Goerner N、Zaromytidou AI、Xi Q、Escobedo A、Massagué J、Macias MJ (2011 年 6 月)。「ホスホセリンコードの WW ドメインリーダーによって操作される Smad アクションターンオーバースイッチ」。遺伝子と発達。25 ( 12 ): 1275–88。doi :10.1101/gad.2060811。PMC 3127429。PMID 21685363。。

[20] Aragón E、Goerner N、Xi Q、Gomes T、Gao S、Massagué J、Macias MJ (2012 年 10 月)。「TGF-β 経路における Smad7 と調節因子 WW ドメインの多様な相互作用の構造的基礎」。Structure。20 ( 10 ) : 1726–36。doi : 10.1016/ j.str.2012.07.014。PMC 3472128。PMID 22921829 。

[21] Huminiecki L、Goldovsky L、Freilich S、Moustakas A、Ouzounis C、Heldin CH (2009 年 2 月)。「動物界における TGF-beta シグナル伝達経路の出現、発達、多様化」。BMC Evolutionary Biology。9 ( 1 ) : 28。Bibcode : 2009BMCEE ... 9...28H。doi : 10.1186/1471-2148-9-28。PMC 2657120。PMID 19192293。

[22] ^ Richards GS、 Degnan BM (2009)。「後生動物における発達シグナル伝達の夜明け」。Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology。74 : 81–90。doi : 10.1101/ sqb.2009.74.028。PMID 19903747。

[23] Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (1998 年 9 月). 「マウスおよびアフリカツメガエルの Smad7 と骨形成タンパク質受容体および形質転換成長因子ベータ受容体との物理的および機能的相互作用」. The Journal of Biological Chemistry . 273 (39): 25364–70. doi : 10.1074/jbc.273.39.25364 . PMID 9738003.

[:2-24] Shi Y, Massagué J (2003年6月). 「細胞膜から核へのTGF-βシグナル伝達のメカニズム」. Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID 12809600. S2CID 16860578.

[25] Qin BY、Chacko BM、Lam SS、de Caestecker MP、Correia JJ、Lin K (2001年12月)。「受容体キナーゼのリン酸化によるSmad1活性化の構造的基礎」。分子細胞。8 ( 6 ) : 1303–12。doi : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8。PMID 11779505。

[26] ^ Xu L、Kang Y、 Cöl S、Massagué J (2002 年 8 月)。「核孔タンパク質 CAN/Nup214 および Nup153 による Smad2 核質輸送は、細胞質と核内の TGFbeta シグナル伝達複合体に栄養を与える」。Molecular Cell。10 ( 2 ) : 271–82。doi : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5。PMID 12191473。

[27] Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (2007 年 6 月). 「Smad7 は機能的な Smad-DNA 複合体の形成を妨げることで、核内のトランスフォーミング成長因子ベータシグナル伝達に拮抗する」.分子細胞生物学. 27 (12): 4488–99. doi :10.1128/MCB.01636-06. PMC 1900056. PMID 17438144.

[28] Pulaski L、Landström M、Heldin CH、Souchelnytskyi S (2001 年 4 月)。「Smad7 の Ser-249 のリン酸化は、形質転換成長因子ベータ依存性シグナル伝達における阻害役割を妨げないが、Smad7 依存性転写活性化に影響を与える」。The Journal of Biological Chemistry。276 (17): 14344–9。doi : 10.1074/ jbc.M011019200。PMID 11278814。

[29] ^ Siegel PM 、 Massagué J (2003 年 11 月)。「恒常性と癌における TGF-beta の細胞増殖抑制作用とアポトーシス作用」。Nature Reviews。癌。3 ( 11): 807–21。doi :10.1038/nrc1208。PMID 14557817。S2CID 22700076。

[30] Warner BJ、Blain SW、Seoane J、Massagué J (1999年9月)。「p15(Ink4b) G(1)停止経路の活性化に必要な、形質転換成長因子ベータによるMycダウンレギュレーション」。分子細胞生物学。19 (9):5913–22。doi :10.1128/ mcb.19.9.5913。PMC 84444。PMID 10454538。

[31] ^ Chen CR、Kang Y、Siegel PM、Massagué J ( 2002年7月)。「TGFβ受容体とc-myc抑制を結びつけるSmad補因子としてのE2F4/5とp107」。Cell。110 ( 1 ) : 19–32。doi : 10.1016/s0092-8674( 02 )00801-2。PMID 12150994。S2CID 8945574 。

[:3-32] Lasorella A、 Benezra R、Iavarone A (2014 年 2 月)。「ID タンパク質: がん幹細胞と腫瘍の攻撃性のマスター制御因子」。Nature Reviews 。がん。14 (2) : 77–91。doi :10.1038/nrc3638。PMID 24442143。S2CID 31055227 。

[33] ^ Kowanetz M、Valcourt U、Bergström R、Heldin CH、Moustakas A (2004 年 5 月)。「Id2 と Id3 は、トランスフォーミング成長因子ベータと骨形成タンパク質に対する細胞増殖と分化の反応の効力を定義する」。分子細胞生物学。24 (10): 4241–54。doi :10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004。PMC 400464。PMID 15121845。

[34] ^ Kang Y、Chen CR、Massagué J ( 2003 年 4 月)。「ストレスシグナル伝達と連動した自己活性化 TGFbeta 応答: Smad はストレス応答因子 ATF3 と連携して上皮細胞における Id1 抑制を引き起こす」。Molecular Cell。11 ( 4 ) : 915–26。doi : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6。PMID 12718878。

[35] Kim SG、Kim HA、Jong HS、Park JH、Kim NK、Hong SH、Kim TY、Bang YJ (2005 年 10 月)。「Smad2 と Smad3 の内因性比率は Smad3 の細胞増殖抑制機能に影響を与える」。Molecular Biology of the Cell . 16 (10): 4672–83. doi :10.1091/mbc.E05-01-0054. PMC 1237073. PMID 16093355 .

[36] Ueberham U、Hilbrich I、Ueberham E、Rohn S、Glöckner P、Dietrich K、Brückner MK、Arendt T (2012 年 12 月)。「Smad タンパク質による細胞周期依存性キナーゼ 4 の転写制御 - アルツハイマー病への影響」。Neurobiology of Aging。33 ( 12 ): 2827–40。doi : 10.1016 /j.neurobiolaging.2012.01.013。PMID 22418736。S2CID 5853206 。

[37] ^ Samanta D、 Datta PK（2012年1月）。「ヒトの癌におけるSmad経路の変化」。Frontiers in Bioscience。17（4）：1281–93。doi ：10.2741/3986。PMC 4281477。PMID 22201803。

[:4-38] Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (1996 年 1 月). 「DPC4、ヒト染色体 18q21.1 の候補腫瘍抑制遺伝子」. Science . 271 (5247): 350–3. Bibcode :1996Sci...271..350H. doi :10.1126/science.271.5247.350. PMID 8553070. S2CID 37694954.

[39] 高久 K、三好 H、松永 A、大島 M、佐々木 N、MM 健人 (1999 年 12 月)。「Smad4 (Dpc4) ノックアウトマウスにおける胃および十二指腸ポリープ」。がん研究。59 (24): 6113–7。PMID 10626800。

[40] Woodford-Richens KL、Rowan AJ、Gorman P、Halford S、Bicknell DC、Wasan HS、Roylance RR、Bodmer WF、Tomlinson IP (2001 年 8 月)。「大腸がんにおける SMAD4 変異は、おそらく染色体不安定性の前に、しかしマイクロサテライト不安定性経路の分岐後に発生する」。米国科学アカデミー紀要。98 ( 17 ) : 9719–23。Bibcode : 2001PNAS ... 98.9719W。doi : 10.1073/ pnas.171321498。PMC 55519。PMID 11481457。

[41] Levy L、Hill CS (2006 年 2 月)。「ヒト癌における TGF-β スーパーファミリーシグナル伝達経路の構成要素の変化」。サイトカイン& 成長因子レビュー。17 ( 1–2): 41–58。doi :10.1016/j.cytogfr.2005.09.009。PMID 16310402 。

[42] Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE (2006 年 10 月)。「ヒト乳がんおよび大腸がんのコンセンサスコーディング配列」。Science。314 ( 5797 ) : 268–74。Bibcode : 2006Sci ...314..268S。doi :10.1126/science.1133427. PMID 16959974. S2CID 10805017.

[43] Lee HG、Ueda M、Zhu X、Perry G、Smith MA (2006 年 12 月)。「アルツハイマー病におけるリン酸化 Smad2 の異所性発現: 形質転換成長因子ベータ経路の分離?」。Journal of Neuroscience Research。84 ( 8): 1856–61。doi :10.1002/jnr.21072。PMID 16998902。S2CID 19941825 。

[44] ^ Ueberham U、Ueberham E、Gruschka H 、 Arendt T (2006 年 10 月)。「アルツハイマー病におけるリン酸化 Smad の細胞内局在の変化」。The European Journal of Neuroscience。24 ( 8): 2327–34。doi : 10.1111 / j.1460-9568.2006.05109.x。PMID 17074053。S2CID 21442932。

[45] Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). 「タウ病理学は細胞外マトリックスの再編成を促進し、ヒアルロン酸合成酵素の発現と分布を制御することによって神経周縁網の形成を阻害する」。アルツハイマー病ジャーナル。57 ( 2): 395–409。doi : 10.3233/JAD-160804。PMC 5366250。PMID 28234253。

[46] Eddy AA、Neilson EG（2006年11月）。「慢性腎臓病の進行」。米国腎臓学会誌。17 （11）：2964～6。doi ： 10.1681 /ASN.2006070704。PMID 17035605。

[47] Huang XR、Chung AC、Wang XJ、Lai KN、Lan HY（2008年7月）。「潜在性TGF-beta1を過剰発現するマウスは閉塞性腎疾患における腎線維症から保護される」。American Journal of Physiology。腎生理学。295 （1）：F118–27。doi ： 10.1152 / ajprenal.00021.2008。PMC 2494503。PMID 18448597。

[48] Neelisetty S、Alford C、Reynolds K、Woodbury L、Nlandu-Khodo S、Yang H、Fogo AB、Hao CM、Harris RC、Zent R、Gewin L (2015 年 9 月)。「マトリックス産生間質細胞におけるトランスフォーミング成長因子-βシグナル伝達を阻害しても腎線維症は軽減されない」。Kidney International。88 ( 3 ) : 503–14。doi : 10.1038/ki.2015.51。PMC 4556568。PMID 25760325。

[49] Yuan W, Varga J (2001年10月). 「真皮線維芽細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-1のトランスフォーミング成長因子ベータ抑制にはSmad3が関与している」. The Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38502–10. doi : 10.1074/jbc.M107081200 . PMID 11502752.

[50] ^ Böttinger EP、Bitzer M (2002年10 月)。「腎臓病におけるTGF-betaシグナル伝達」。米国腎臓学会誌。13 ( 10 ) : 2600–10。doi : 10.1097 /01.asn.0000033611.79556.ae。PMID 12239251。