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| エイリアス | JUN、AP-1、AP1、c-Jun、Jun 癌原遺伝子、AP-1 転写因子サブユニット、p39、cJUN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 165160; MGI : 96646;ホモロジーン: 1679;ジーンカード：JUN; OMA :JUN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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転写因子 Jun は、ヒトではJUN遺伝子によってコードされるタンパク質です。c-Jun はタンパク質 c-Fosと組み合わさってAP-1早期応答転写因子を形成します。これは最初 Fos 結合タンパク質p39として同定され、後に JUN 遺伝子の産物として再発見されました。c-jun は最初に発見された発癌性転写因子でした。[5]プロトオンコジーン c-Jun は、ウイルス性腫瘍タンパク質v-jun ( P05411 ) の細胞相同体です。[6]ウイルス相同体 v-jun は、鳥肉腫ウイルス 17 で発見され、日本語の 17 を表す「ジュナナ」にちなんで命名されました。[7]ヒトの JUN は、ウイルスタンパク質と非常に類似したタンパク質をコードし、特定の標的 DNA 配列と直接相互作用して遺伝子発現を制御します。この遺伝子はイントロンを持たず、ヒトの悪性腫瘍における転座と欠失の両方に関与する染色体領域である1p32-p31にマッピングされています。[8]
関数
規制
AP-1形成におけるJunとその二量体化パートナーは、ペプチド成長因子、炎症性サイトカイン、酸化ストレスやその他の細胞ストレス、紫外線照射など、さまざまな細胞外刺激によって制御されます。たとえば、紫外線照射はc-jun発現の上昇を強力に誘導します。[6]
他の前初期遺伝子と同様に、c-jun転写の誘導は細胞内の既存のタンパク質を使用して起こる可能性があり、実験的にタンパク質合成が阻害された場合でも誘導される可能性があります。[9]
c-jun 転写は自身の産物である Jun によって自己調節される。jun (AP-1) が jun プロモーター領域内の高親和性 AP-1 結合部位に結合すると、jun 転写が誘導される。自身の転写を刺激することによるこの正の自己調節は、細胞外刺激からのシグナルを延長するメカニズムである可能性がある。このメカニズムは、癌における c-jun の活性に生物学的意義を持つ可能性がある。[10] [11]
また、c-junの活性はERK経路によって制御される。恒常的に活性化したERKは、CREBとGSK3を介してc-junの転写と安定性を高めることがわかっている。その結果、活性化されたc-junと、RACK1やサイクリンD1などの下流の標的が生じる。RACK1はJNK活性を増強することができ、活性化されたJNKシグナル伝達はその後c-jun活性を調節する。[12]
これはJNK経路による二重リン酸化によって活性化されますが、リン酸化に依存しない機能も持っています。c-junノックアウトは致命的ですが、リン酸化されない変異 c-jun (c-junAA と呼ばれる) を持つトランスジェニック動物は生き残ることができます。
Junのセリン63と73、およびスレオニン91と93のリン酸化は、c-jun標的遺伝子の転写を増加させる。[13]したがって、c-jun活性の調節は、Jun N末端キナーゼ（JNK）によるN末端リン酸化によって達成できる。ストレス誘導性アポトーシスおよび細胞増殖におけるJunの活性（AP-1活性）は、そのN末端リン酸化によって調節されることが示されている。 [ 14]別の研究では、rasおよびfosによる癌化にも、Junのセリン63および73のN末端リン酸化が必要であることが示された。[15]
細胞周期の進行
研究により、c-junは細胞周期のG1期の進行に必要であり、c-jun欠損細胞ではG1期停止が増加することが示されています。c-junは主要なRbキナーゼであるサイクリンD1の転写レベルを制御します。Rbは成長抑制因子であり、リン酸化によって不活性化されます。したがって、c-junは十分なサイクリンD1キナーゼ活性を維持し、細胞周期の進行を可能にするために必要です。[6]
c-junが存在しない細胞では、p53（細胞周期停止誘導因子）とp21（CDK阻害剤およびp53標的遺伝子）の発現が増加し、これらの細胞は細胞周期の欠陥を示します。細胞内でc-junが過剰発現すると、p53とp21のレベルが低下し、細胞増殖が加速します。c-junは、p53プロモーターの変異AP-1部位に結合することでp53転写を抑制します。これらの結果は、c-junがp53をダウンレギュレーションして細胞周期の進行を制御していることを示しています。[16]
抗アポトーシス活性
UV照射はc-junの発現とJNKシグナル伝達経路を活性化する。c-junは細胞をUV誘導性アポトーシスから保護し、NF-κBと協力してTNFα誘導性アポトーシスを防ぐ。c-junによるアポトーシスからの保護にはセリン63/73（Junのリン酸化に関与）が必要であるが、これはc-junを介したG1進行に必要ではない。これはc-junが2つの別々のメカニズムを通じて細胞周期の進行とアポトーシスを制御していることを示唆している。[6]
ある研究では、肝細胞癌における肝臓特異的なc-junの不活性化を利用し、腫瘍の発達障害がp53タンパク質レベルおよびp53標的遺伝子noxaのmRNAレベルの上昇と相関していることが示された。また、c-junは肝細胞をアポトーシスから保護することができ、 c-junを欠く肝細胞はTNFα誘導性アポトーシスに対する感受性が高まった。c-junを欠く肝細胞では、p53の削除によりTNFαに対する抵抗力が回復する。これらの結果は、c-junが肝腫瘍におけるp53のプロアポトーシス活性に拮抗することを示している。[17]
臨床的意義
c-junは月経周期を通じて子宮内膜の細胞増殖とアポトーシスに関与していることが知られています。c-junタンパク質レベルの周期的変化は腺上皮細胞の増殖とアポトーシスに重要です。c-junタンパク質の持続的な間質発現は、分泌期後期に間質細胞がアポトーシスに入るのを防ぐ可能性があります。 [18]
癌
非小細胞肺癌（NSCLC）を対象とした研究では、原発性および転移性肺腫瘍の31％の症例でc-junが過剰発現していることが判明しましたが、正常な伝導気道および肺胞上皮では一般にc-junは発現していませんでした。[19]
フェーズI/II浸潤性乳がん103例を対象とした研究では、活性化c-junは主に乳がんの浸潤前線で発現し、増殖と血管新生に関連していることが示されました。[20]
腫瘍の発生
化学的に誘発された肝細胞癌を持つマウスにおいて、腫瘍発達のさまざまな段階で肝臓特異的にc-junを不活性化する研究が行われた。その結果、c-junは腫瘍発達の初期段階で必要であり、c-junの欠失は腫瘍形成を大幅に抑制できることが示された。また、c-junは開始段階と進行段階の間の腫瘍細胞の生存に必要である。それとは対照的に、進行した腫瘍におけるc-junの不活性化は腫瘍の進行を損なわない。[17]
乳癌
MCF-7細胞におけるc-junの過剰発現は、細胞運動性の増加、マトリックス分解酵素MMP-9の発現の増加、in vitro化学浸潤の増加、および外因性エストロゲンの非存在下でのヌードマウスにおける腫瘍形成によって示されるように、全体的な攻撃性の増加につながる可能性がある。c -jun過剰発現を伴うMCF- 7細胞はエストロゲンおよびタモキシフェンに反応しなくなったため、c-jun過剰発現は乳がん細胞においてエストロゲン非依存性表現型につながると提案されている。c-jun過剰発現を伴うMCF-7細胞で観察された表現型は、ホルモン不応性となった進行乳がんにおいて臨床的に観察される表現型と類似している。[21]
c-junの過剰発現が浸潤性表現型に寄与していることは別の研究でも確認されている。さらにこの研究では、c-jun過剰発現乳がんの生体内肝転移が増加することが示された。この知見は、c-junが乳がんの転移に重要な役割を果たしていることを示唆している。[22]
乳腺腫瘍では、内因性c-junがErbB2誘導による乳腺上皮細胞の移動と浸潤に重要な役割を果たすことがわかった。JunはSCF（幹細胞因子）とCCL5のプロモーターを転写的に活性化する。誘導されたSCFとCCL5の発現は、自己再生する乳腺上皮細胞集団を促進する。これは、c-junが乳癌幹細胞の増殖を媒介して腫瘍の浸潤性を高めることを示唆している。[23]
外陰がん
c-junは、 RARB腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化誘導不活性化に関連して、外陰部扁平上皮癌サンプルで過剰発現していることが観察されています。 [10]実際、c-JunのmRNAレベルは、正常な皮膚や前癌性外陰部病変と比較して、外陰癌サンプルで高く検査され、RARB遺伝子と癌遺伝子c-Junとのクロスリンクを強調しています。[10]
細胞分化
10の未分化かつ非常に悪性度の高い肉腫では、RNAレベルとタンパク質レベルの両方でjun遺伝子の増幅とJUN過剰発現がみられた。3T3-L1細胞（ヒト脂肪肉腫に似た前脂肪細胞性非腫瘍細胞株）におけるc-junの過剰発現は、これらの細胞の脂肪細胞への分化を阻害または遅延させる可能性がある。[24]
神経と脊髄の再生
げっ歯類の末梢神経損傷はJNKシグナル伝達を急速に活性化し、それがc-Junを活性化します。対照的に、中枢神経系の神経損傷は活性化しません。c-Junは末梢神経系と中枢神経系の両方で軸索再生を促進するのに十分であり、背根神経節ニューロンと皮質ニューロンの両方で過剰発現すると再生が増加します。[25]
抗がん剤のターゲットとして
c-junは癌で過剰発現していることが観察されているため、[10]いくつかの研究では、この遺伝子が癌治療のターゲットになる可能性があるという仮説が強調されています。ある研究では、rasとfosによる癌原性形質転換には、Jun N末端キナーゼ（JNK）によるセリン63と73でのJun N末端リン酸化が必要であることが示されました。この研究では、誘発された皮膚腫瘍と骨肉腫は、N末端リン酸化ができない変異Junを持つマウスで障害された発達を示しました。[15]また、腸癌のマウスモデルでは、Jun N末端リン酸化の遺伝的阻害または腸特異的c-jun不活性化により、癌の発達が減弱し、寿命が延長しました。[13]したがって、JunのN末端リン酸化（またはJNKシグナル伝達経路）を標的とすることは、腫瘍の増殖を阻害する潜在的な戦略になる可能性があります。
メラノーマ由来のB16-F10癌細胞では、薬理学的JNK/jun阻害剤SPによるc-junの不活性化とJunBノックダウンを組み合わせることで細胞毒性効果が得られ、細胞停止とアポトーシスにつながる可能性があります。この抗JunB/Jun戦略は、腫瘍細胞を接種したマウスの生存率を向上させることができ、JunとJunB阻害による潜在的な抗腫瘍戦略を示唆しています。[26]
c-junの抗癌作用
ほとんどの研究結果は、c-junが腫瘍の発生と侵襲性の増加に寄与していることを示しています。しかし、いくつかの研究ではc-junの別の活性が発見されており、c-junは実際には癌において諸刃の剣である可能性があることを示唆しています。[27]
16ページ
p16 INK4aは腫瘍抑制因子であり、細胞周期阻害剤であり、研究では c-jun がp16 INK4aプロモーターのメチル化を防ぐことでp16 INK4aの「ボディーガード」として機能することが示されています。したがって、c-jun は遺伝子 p16 INK4aのサイレンシングを防ぐことができます。[引用が必要]
チロホリン
チロホリンは細胞周期停止を誘導することで抗癌作用を持つ植物由来のアルカロイドの一種です。ある研究では、チロホリン処理によりc-junタンパク質の蓄積が増加することが実証されました。次に、チロホリンと連携したc-junの発現は、サイクリンA2のダウンレギュレーションを介して癌細胞のG1停止を促進します。したがって、この結果は、チロホリンの抗癌メカニズムがc-junを介して媒介されていることを示しています。[28]
インタラクション
C-jun は以下と相互作用することが示されています:
- ATF2 [29] [30] [31]
- AR [32]
- ASCC3 [33]
- ATF3 [31] [34] [35]
- BCL3 [36]
- BCL6 [37]
- BRCA1 [38]
- C-フォス[39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]
- CSNK2A1 [46]
- COPS5 [47]
- CREBBP [48]
- CSNK2A2 [46]
- DDX21 , [49]
- DDIT3 [50]
- エルグ[51]
- ETS2、[52]
- FOSL1 [40]
- GTF2B [53]
- MAPK8 [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61]
- マイオディー[62]
- NACA [63]
- ネルフ[64]
- NFE2L1 [45]
- NFE2L2 [45]
- NCOR2 [65]
- NCOA1 [66] [67] [68]
- ピン1 [69]
- RBM39 [70]
- レラ[42]
- RB1 [71]
- RFWD2 [72] [73]
- ランX1 [74] [75]
- ランエックス2 [74] [75]
- SMAD3 [76] [77] [78]
- STAT1 [79]
- STAT3 [79]
- TB [53]
- TGIF1 [80]
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における c-jun+タンパク質
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における c-jun+ 遺伝子
- ショウジョウバエの Jun 関連抗原 - The Interactive Fly
- ファクターブックC-Jun
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト JUN ゲノムの位置と JUN 遺伝子の詳細ページ。