神経管形成

誘導の概念は、1817 年にパンドールの研究に端を発する。^{[ 5 ]}誘導を証明する最初の実験は、ヴィクトル・ハンバーガー^{[ 6 ]}によって、 1901 年にドイツのハンス・シュペーマン^{[ 7 ]}と 1904 年にアメリカのウォーレン・ルイス^{[ 8 ]}のそれぞれ独立した発見によるものとされた。神経管形成中に外胚葉が神経組織に初めて分化することを指して、「一次神経誘導」という用語を最初に普及させたのはハンス・シュペーマンであった。 ^{[ 9 ] [ 10 ]}胚発生における最初の誘導事象と考えられていたため、「一次」と呼ばれた。ノーベル賞を受賞した実験は、彼の教え子であるヒルダ・マンゴールドによって行われた。^{[ 9 ]}発生中のサンショウウオ胚の原口背唇領域から採取した外胚葉を別の胚に移植すると、この「オーガナイザー」組織が完全な二次軸の形成を「誘導」し、元の胚の周囲の組織を外胚葉から神経組織へと変化させた。そのため、ドナー胚の組織は変化を誘導したため、誘導因子と呼ばれた。^{[ 9 ]}オーガナイザーは原口背唇であるが、これは単一の細胞群ではなく、頂端が収縮したボトル細胞を形成しながら原口背唇上を移動する、絶えず変化する細胞群である。原腸形成中のどの時点でも、オーガナイザーを構成する細胞は異なっている。^{[ 11 ]}

20 世紀に科学者によって行われた誘導物質に関するその後の研究により、原口の背側唇が誘導物質として機能するだけでなく、一見無関係に見える他の多くのものも誘導物質として機能することが明らかになった。これは、ヨハネス・ホルトフレターが茹でた外胚葉が依然として誘導できることを発見したことから始まった。^{[ 12 ]}低 pH、環状 AMP、さらには床の埃といった多様なものが誘導物質として機能し、大きな混乱を招いた。^{[ 13 ]}生きた状態では誘導できない組織でさえ、茹でると誘導することができた。^{[ 14 ]}ラード、ワックス、バナナの皮、凝固したカエルの血液などの他のものは誘導しなかった。^{[ 15 ]}化学的に誘導物質となる分子の探索は発生分子生物学者によって行われ、誘導能力を持つことが示された膨大な文献が増え続けた。^{[ 16 ] [ 17 ]}

最近では、誘導分子は遺伝子に起因するとされ、1995年には、一次神経誘導に関与するすべての遺伝子とその相互作用をカタログ化し、「シュペーマンのオーガナイザーの分子的な性質」を解明しようとする試みがなされた。^{[ 18 ]}また、骨形成タンパク質などの可溶性成長因子や、ノギンやフォリスタチンなどの「抑制シグナル」の必要性など、他のいくつかのタンパク質や成長因子も誘導因子として挙げられている。

誘導という用語が普及する前から、1894 年の Hans Driesch を皮切りに、数名の著者が、一次神経誘導は機械的な性質を持つ可能性があると示唆していました。^{[ 19 ]}一次神経誘導のメカノケミカルに基づくモデルは、1985 年に GW Brodland とR. Gordonによって提案されました。^{[ 20 ]} 実際の物理的な収縮波は、Spemann オーガナイザーの正確な位置から発生し、その後、推定神経上皮を横断することが示されており^{[ 21 ]}、一次神経誘導の仕組みに関する完全な作業モデルが 2006 年に提案されました。^{[ 22 ] [ 23 ]}一次神経誘導が機械的効果によって開始される可能性を考慮することには、この分野では長い間、一般的に抵抗がありました。^{[ 24 ]}一次神経誘導の完全な説明はまだ見つかっていません。

誘導後、神経管形成が進むにつれて、神経板の細胞は高柱状になり、顕微鏡観察により周囲の推定上皮外胚葉（羊膜類では上胚葉内胚葉）とは異なることが確認できる。細胞は側方に移動し、中心軸から離れて、切頭ピラミッド型に変化する。このピラミッド型は、細胞の頂端部分にあるチューブリンとアクチンが移動に伴って収縮することで実現される。細胞の形状の変化は、細胞内の核の位置によって部分的に決定され、細胞の領域が膨らんで細胞の高さと形状が変化する。このプロセスは頂端収縮として知られている。^{[ 25 ] [ 26 ]}その結果、分化中の神経板は平坦化し、特にサンショウウオでは、以前は丸かった原腸胚が平らな頂部を持つ丸い球状になるのが顕著である。^{[ 27 ]}神経板を参照。

平らな神経板が円筒形の神経管に折り畳まれる過程は、一次神経管形成と呼ばれます。細胞の形状変化の結果、神経板は正中ヒンジ点（MHP）を形成します。拡大する表皮がMHPに圧力をかけ、神経板が折り畳まれ、神経襞と神経溝が形成されます。神経襞は背外側ヒンジ点（DLHP）を形成し、このヒンジへの圧力によって神経襞が正中線で出会い融合します。融合には細胞接着分子の調節が必要です。神経板はE-カドヘリンの発現からN-カドヘリンとN-CAMの発現に切り替わり、互いを同じ組織として認識して管を閉じます。この発現の変化により、神経管と表皮の結合が停止します。

脊索は神経管の発達において不可欠な役割を果たします。神経管形成に先立ち、上胚葉内胚葉細胞が下胚葉内胚葉に向かって移動する過程で、脊索突起は脊索板と呼ばれる弓状に開き、神経板の上にある神経上皮に付着します。脊索板は神経板のアンカーとして機能し、中央部を固定したまま神経板の両端を上方に押し上げます。脊索細胞の一部は中央部の神経板に組み込まれ、後に神経管の底板を形成します。脊索板は分離して固形脊索を形成します。^{[ 4 ]}

神経管が折り畳まれて実際の管状になる過程は、一度にすべて起こるわけではありません。むしろ、カーネギー段階9（ヒトでは胚発生20日目頃）の第4体節付近で始まります。神経板の側縁が正中線で接触し、結合します。これは頭側（頭部方向）と尾側（尾部方向）の両方に続きます。頭側と尾側の領域に形成される開口部は、頭側神経孔と尾側神経孔と呼ばれます。ヒトの胚では、頭側神経孔は約24日目に、尾側神経孔は約28日目に閉じます。^{[ 28 ]}頭側（上側）神経孔と尾側（下側）神経孔の閉鎖不全は、それぞれ無脳症と二分脊椎と呼ばれる状態を引き起こします。さらに、体全体にわたって神経管が閉じないことで、脊椎捻転症と呼ばれる状態になる。^{[ 29 ]}

遺伝子産物の勾配によって発生段階が制御されるというフランス国旗モデルによれば、いくつかの遺伝子は、特に神経原性プラコードの発生において、開放神経板のパターン誘導に重要であると考えられている。これらのプラコードは、開放神経板において最初に組織学的に明らかになる。脊索からのソニックヘッジホッグ（SHH）シグナル伝達によって形成が誘導された後、発生初期の神経管の床板もSHHを分泌する。閉鎖後、神経管は、 SHHと屋根板から分泌されるBMP4などの因子の複合効果に応じて、基底板または床板と屋根板または翼板を形成する。基底板は、脊髄と脳幹の運動部分を含む神経系の腹側部分の大部分を形成し、翼板は主に感覚処理に用いられる背側部分を形成する。^{[ 30 ]}

背側表皮は BMP4 とBMP7を発現する。神経管の屋根板はこれらのシグナルに反応して、より多くの BMP4 と他のトランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-β) シグナルを発現し、神経管内に背側/腹側勾配を形成する。脊索は SHH を発現する。床板は SHH に反応して独自の SHH を産生し、勾配を形成する。これらの勾配により、転写因子の異なる発現が可能になる。^{[ 30 ]}

神経管閉鎖は完全には解明されていません。神経管の閉鎖は種によって異なります。哺乳類では、複数の点で合流して上下に閉じることで閉鎖が起こります。鳥類では、神経管閉鎖は中脳の1点で始まり、前後に移動します。^{[ 31 ] [ 32 ]}