甲状腺ホルモン受容体

甲状腺ホルモン受容体ベータ
甲状腺ホルモン受容体ベータ
識別子
シンボル	THRB
代替記号	エルバ2
NCBI遺伝子	7068
HGNC	11799
オミム	190160
参照シーケンス	NM_000461
ユニプロット	P10828
その他のデータ
軌跡	第3章 p24.1-p22
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

甲状腺ホルモン受容体α
甲状腺ホルモン受容体α
識別子
シンボル	トラ
代替記号	THRA1、THRA2、ERBA1
NCBI遺伝子	7067
HGNC	11796
オミム	190120
参照シーケンス	NM_199334
ユニプロット	P10827
その他のデータ
軌跡	第17章 q11.2-17q12
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

甲状腺ホルモン受容体（TR）^[1]は、甲状腺ホルモンの結合によって活性化される核受容体の一種です。^[2] TRは転写因子として機能し、最終的には遺伝子の転写と翻訳の調節に影響を与えます。これらの受容体は、セカンドメッセンジャーの活性化とそれに応じた細胞応答につながる非ゲノム効果も持っています。^[3]

構造

すべてのTRには4つのドメインが存在します。^[4]これらのうち2つ、DNA結合（DBD）ドメインとヒンジドメインは、受容体がホルモン応答要素（HRE）に結合する能力に関与しています。TRには、甲状腺ホルモンに高い親和性で結合できるようにするリガンド結合ドメイン（LBD）もあります。4番目のドメインは、受容体が他の転写因子に結合することを可能にするトランス活性化ドメインです。

関数

甲状腺ホルモン受容体は代謝、心拍数、生物の発育の調節に重要な役割を果たしている。 ^[5]^[6]^[7]

これらの受容体は、通常、レチノイン酸受容体 (RXR) と関連し、ヘテロ二量体を形成します。不活性化された状態では、TR はコリプレッサーに結合して遺伝子転写を阻害します。これにより、すでに厳密に制御されているプロセスに、さらに制御レベルが追加されます。活性化されると、これらの受容体は他の活性化因子と関連し、遺伝子転写を開始します。TR は細胞生存にも関与しており、現在調査中の他の非ゲノム的影響があると考えられています。^[3]

作用機序

甲状腺ホルモンはトランスポーターを介して細胞内に輸送されます。細胞内に入ると、ホルモンはゲノムまたは非ゲノム効果を発揮します。^[3]ゲノムシグナル伝達経路は遺伝子の転写と翻訳に直接影響を及ぼしますが、非ゲノム経路はより急速な細胞変化を伴い、その一部はより間接的なシグナル伝達を通じて遺伝子発現も制御します。^[8]

ゲノムシグナル伝達経路

甲状腺ホルモン受容体は、 DNA中のホルモン応答要素（HRE）にモノマー、他の核受容体とのヘテロダイマー、またはホモダイマーとして結合することで遺伝子発現を調節する。^[4]異なる核受容体とのダイマー形成は、異なる遺伝子の調節につながる。THRは一般的に、核レチノイン酸受容体であるレチノイドX受容体（RXR）と相互作用する。^[9] TR/RXRヘテロダイマーは、TRの中で最も転写活性の高い形態である。^[10]

レチノイン酸受容体

レチノイン酸受容体は核内に存在し、必須遺伝子産物の産生を制御するためにステロイドホルモン受容体と複合体を形成するのが一般的である。^[9]レチノイン酸受容体は、ビタミンAの代謝から生成されるリガンドであるレチノイン酸が存在しない場合にコリプレッサーに結合する。レチノイドX受容体は、レチノイン酸の特定の異性体である9-シス -レチノイン酸に結合することで活性化される。他のレチノイン酸受容体はそれほど特異性がなく、同様の親和性でレチノイン酸の異性体に結合することができる。

RXR はリガンドに結合すると、構造変化を起こしてコリプレッサーに対する親和性が低下し、転写部位にコアクチベーターを引き寄せるようになります。必要な補因子がすべて揃うと、DNA 結合ドメインの存在により応答要素が結合し、遺伝子転写が開始されます。遺伝子調節における役割のため、これらの受容体は成長と発達に必要であることが研究で示されています。

TRE遺伝子産物の調節

ホルモンが存在しない場合、TRは核内受容体コリプレッサー1（N-CoR）や2（N-CoR2）などのコリプレッサータンパク質と複合体を形成します。^[4]これらの補因子が存在する間、TRは転写不活性状態でHREに結合します。^{[3]この遺伝子}転写の阻害により、遺伝子産物の厳密な制御が可能になります。甲状腺ホルモンが結合すると、TR転写活性化ドメインのヘリックス12の構造変化が起こり、受容体/DNA複合体からコリプレッサーが除去されます。^[4]コアクチベータータンパク質がリクルートされ、DNA/TR/コアクチベーター複合体が形成されます。この部位にリクルートされるコアクチベーターの1つは、核内受容体コアクチベーター1（NCoA-1）です。RNAポリメラーゼがこの部位にリクルートされ、下流のDNAをメッセンジャーRNA （mRNA）に転写します。生成されたmRNAは、対応するタンパク質に翻訳されます。このプロセスから生成されるタンパク質生成物は、甲状腺ホルモンの存在下で観察される細胞機能の変化を引き起こします。

非ゲノムシグナル伝達経路

非ゲノム効果は、転写と翻訳という非常に精密で時間のかかるプロセスを必要としないため、ゲノム効果よりも高速です。^[11]当初、ほとんどの科学者は、非ゲノム効果は非核受容体によって媒介されると想定していましたが、現在では、従来の核受容体によって細胞質内で媒介される非ゲノム効果の証拠が増えています。^[12] たとえば、TR-α1（TRの特定のアイソフォーム）は細胞生存率に関連付けられており、^[3] cGMP濃度の上昇（未知のメカニズムによる）とそれに伴うタンパク質キナーゼGの活性化が関与していると考えられています。^[要出典]

観察されているその他の非ゲノム効果には、ミトコンドリア代謝の調節、グルコース取り込みの刺激、細胞骨格組織の変更、膜でのイオンポンプ濃度の調節、および骨形成の調節が含まれます。^[11]残念ながら、これらの非ゲノムシグナル伝達経路に対する特定の分子メカニズムは提供されていないため、核受容体によるゲノムおよび非ゲノムシグナル伝達の相対的な重要性を、いずれかの作用を選択的に排除する特定の変異を使用してテストすることは実行されていません。対照的に、最近では、 PI3キナーゼを介したTR-βシグナル伝達の特定の分子メカニズムが特定され、^{[13]科学者は、甲状腺ホルモン作用の主要な生理学的効果の2つである脳の発達}^[13]と代謝^[14]にPI3キナーゼを介したTR-βシグナル伝達が関与しているという直接的な遺伝学的証拠を得ることができました。

アイソフォーム

甲状腺ホルモン受容体には、αとβの2つの主なクラスがあります。^[3]表1にまとめられているように、これらのサブタイプの局在は、転写後スプライシングに大きく依存しています。3番染色体と17番染色体上の遺伝子は転写され、c-erbA遺伝子産物に翻訳されます。これらの遺伝子産物のスプライシングにより、さまざまなアイソフォームが生成されます。THRA （甲状腺ホルモン受容体α）遺伝子によってコードされる3つの TR -α受容体スプライスバリアントと、THRB（甲状腺ホルモン受容体β）遺伝子によってコードされる3つの TR-βアイソフォームスプライスバリアントがあります。^[4]これらのバリアントのうち、チロキシンが結合できるのはTR-α1、TR-β1、TR-β2、およびTR-β3の4つだけです。^[4]

疾患の関連性

甲状腺ホルモン受容体の特定の変異は、甲状腺ホルモン抵抗性と関連している。^[15]甲状腺ホルモン抵抗性症候群（THRS）の臨床診断は、抵抗性の場所によって異なり、下垂体、末梢組織、またはその両方に局在する可能性があります。^[16]両方の組織タイプで抵抗性を呈する患者は、甲状腺ホルモンに対する全般的な抵抗性と診断されます。両方のTR遺伝子の変異が臨床的に観察されていますが、THRB遺伝子の変異の方がはるかに一般的です。

THRB遺伝子変異

TR-β抵抗性は常染色体優性疾患である。^[4]つまり、この疾患を呈するには、3番染色体上の変異遺伝子のコピーが1つだけ受け継がれればよい。THRB変異は、視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸の調節に直接影響を及ぼします。健康な人では、下垂体で発現しているTR-β2が、負のフィードバックを介して甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルの調節に大きな役割を果たしています。TSHは甲状腺を刺激して甲状腺ホルモンを分泌します。分泌されると、甲状腺ホルモンはこれらの受容体に作用し、Tshbの転写を阻害します。このフィードバック阻害により、それ以上のTSH産生が停止し、下流の甲状腺ホルモン分泌が阻害されます。THRB遺伝子が変異すると、下垂体の受容体は甲状腺ホルモンと結合できなくなります。このため、TSHの産生と分泌は同じ程度には調節されず、甲状腺は刺激され続けます。負のフィードバックループが排除されると、この病気の患者の甲状腺ホルモンのレベルが上昇します。

トラ遺伝子変異

THRA遺伝子は17番染色体に位置している。^[4]この遺伝子の変異については、THRBの変異よりもはるかにまれであるため、それほど多くの情報は知られていない。[要出典] THRB変異とは異なり、THRA変異^は^HPT^軸を破壊しない。これにより、患者は甲状腺ホルモン濃度の上昇を示さないことが多いため、 TR-α抵抗性の診断がより困難になる可能性がある。心臓ではTR-α1の発現が高いため、心血管系はこの病状に大きく影響される。さらに、甲状腺ホルモンは骨の発達に重要な役割を果たしている。そのため、この病状の患者は一貫して低身長を呈している。

症状

甲状腺ホルモン抵抗症候群の症状は、甲状腺機能低下症で見られる症状と似ていることがあります。^[4] 甲状腺機能低下症は、甲状腺が十分な甲状腺ホルモンを産生しない病気です。この病気の患者は、甲状腺機能亢進症に似た症状も呈しています。甲状腺機能低下症とは対照的に、甲状腺機能亢進症は、甲状腺が甲状腺ホルモンを過剰に産生する病気です。潜在的な症状が多岐にわたるため、この病気は誤解を招く可能性があり、医療専門家が診断するのが難しいことがよくあります。

TR 変異の一般的な症状は次のとおりです。

うつ
視力喪失
心臓の問題
体重増加
倦怠感
難聴
寒さに対する敏感さ
弱点
消化の問題
認知障害
月経周期の変化

処理

機能的TRの欠如によって引き起こされる甲状腺機能低下症の患者の治療は困難です。 ^[16]甲状腺ホルモン抵抗性の患者に処方される治療法は、主に患者の症状と抵抗性の種類によって異なります。

甲状腺機能低下症に似た症状を持つ人の場合、通常の甲状腺ホルモン投与量では症状が改善されない可能性があります。リガンドが効果を発揮するには、受容体に結合できなければなりません。THRBまたはTHRA変異を持つ人は、リガンドに結合できる受容体が少なく、甲状腺ホルモンに対する組織の反応性が低下します。このため、医師は、リガンドが機能する TR に到達する可能性を高めるために、より高い用量のホルモンを処方することがあります。

甲状腺機能亢進症に似た症状を呈する患者に甲状腺ホルモンをいかなる用量で処方しても、病状は改善しない。これらの患者には、経験する交感神経活性化の増加を治療するためにベータ遮断薬を処方することができる。 ^[17]ベータ遮断薬は、交感神経系の細胞から放出される節後神経伝達物質であるアドレナリンの競合的阻害剤である。アドレナリンに結合する受容体の能力を阻害することにより、ベータ遮断薬は、不安、血圧上昇、不整脈などの症状を緩和することが観察されている。この病状の患者には、不安の症状を治療するために抗不安薬を処方することもできる。

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外部リンク

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米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の甲状腺 + ホルモン + 受容体

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構造

関数