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| エイリアス | CD28、Tp44、CD28分子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 186760; MGI : 88327;ホモロジーン: 4473;ジーンカード：CD28; OMA :CD28 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CD28 (Cluster of Differentiation 28) は、T 細胞上に発現するタンパク質で、 T 細胞の活性化と生存に必要な重要な共刺激シグナルを提供します。T 細胞が T 細胞受容体 ( TCR ) と連動して CD28 を介して刺激されると、さまざまなインターロイキン、特にIL-6の産生が促進されます。CD28 は、抗原提示細胞(APC) 上にあるタンパク質であるCD80 (B7.1) とCD86 (B7.2)の受容体として機能します。
CD28はナイーブT細胞に一貫して発現している唯一のB7受容体である。CD28:B7の相互作用がない場合、ナイーブT細胞のTCRとMHC :抗原複合体との結合はアネルギーにつながる。CD28は骨髄間質細胞、形質細胞、好中球、好酸球にも発現しているが、これらの細胞におけるその機能は完全には解明されていない。[5]
通常、CD28はヒトのCD8+ T細胞の約50%とCD4+ T細胞の80%以上に発現しています。しかし、一部のT細胞、特に抗原経験T細胞は活性化中にCD28の発現を失い、CD28とは無関係に再活性化することができます。これらのCD28 - T細胞は、抗原特異的で終末分化しており、メモリーT細胞（TM）に分類されることが多いです。CD28 - T細胞の割合は加齢とともに増加します。[6]
CD28はIgドメインを持つホモ二量体としてAPC上のB7分子に結合し、T細胞の増殖、分化、成長因子の産生、抗アポトーシスタンパク質の発現を促進します。[7] CD28はT細胞の活性化、特に初期免疫応答に不可欠ですが、抗原を経験したT細胞の中にはCD28がなくても機能し、細胞傷害性記憶細胞への分化を示すものもあります。[8]
シグナリング
CD28 は、その効果的なシグナル伝達に重要ないくつかの残基を含む細胞内ドメインを持っています。特にチロシン170 から始まる YMNM モチーフは、 SH2ドメインを含むタンパク質、特にPI3K [9] 、Grb2 [10]およびGads のリクルートメントに重要です。 Y170 残基は、 mTORを介したBcl-xLの誘導とPKCθ を介したIL-2転写の促進に重要ですが、増殖には影響せず、 IL-2 産生のわずかな減少をもたらします。 N172 残基 (YMNM の一部) は、 Grb2 と Gads の結合に重要であり、 IL-2 mRNA の安定性を誘導できるものの、NF-κBの転座は誘導できないようです。 NF-κB の誘導は、 YMNM と分子内の 2 つのプロリンに富むモチーフの両方への Gads の結合に大きく依存しているようです。しかし、モチーフの最後のアミノ酸である M173 の変異は、PI3K には結合できないが Grb2 と Gads には結合できるため、NF-κB や IL-2 はほとんど生成されず、Grb2 と Gads では PI3K の喪失を補うことができないことが示唆されます。IL-2 の転写には 2 つの段階があるようです。1 つは転写を可能にする Y170 依存、PI3K 依存の初期段階、もう 1 つは免疫シナプスの形成に依存し、IL-2 mRNA の安定性が強化される PI3K 非依存の第 2 段階です。どちらも IL-2 の完全な生成に必要です。
CD28 には、SH3含有タンパク質に結合できる2 つのプロリンに富むモチーフも含まれています。ItkとTec は、 Y170 YMNM の直後にあるこれら 2 つのモチーフの N 末端に結合できます。Lckは C 末端に結合します。Itk とLckは両方ともチロシン残基をリン酸化できるため、SH2 含有タンパク質が CD28 に結合できます。Tec が CD28 に結合すると、SH3 ドメインとPHドメインがそれぞれ CD28 と PIP3 に結合することに依存して、IL-2 産生が促進されます。CD28 の C 末端のプロリンに富むモチーフは、フィラミン A を介して Lck と脂質ラフトを免疫シナプスに運ぶために重要です。C 末端モチーフ内の 2 つのプロリンが変異すると、増殖と IL-2 産生が減少しますが、Bcl-xL の誘導は正常になります。 PYAPモチーフ（成熟ヒトCD28のY191）内のチロシンのリン酸化は、srcキナーゼLckのSH2ドメインに対する高親和性結合部位を形成し、次にセリンキナーゼPKC-θに結合する。[11]
構造
ヒト CD28 タンパク質の構造は 220 個のアミノ酸から成り、4 つのエクソンからなる遺伝子によってコードされています。これは、細胞表面に発現する 44 kDa のグリコシル化ジスルフィド結合ホモ二量体です。この構造には、V セット免疫グロブリンスーパーファミリー (IgSF) の対になったドメインが含まれています。これらのドメインは、重要なシグナル伝達モチーフを含む個々の膜貫通ドメインと細胞質ドメインにリンクされています。[12] CTLA4と同様に、CD28 は非常に類似したCDR3類似ループを共有しています。[13] CD28-CD80 複合体では、CD28 の両方のリガンド結合部位が利用可能であるにもかかわらず、2 つの CD80 分子が収束し、膜近位ドメインが立体的に衝突します。[14]
CD28ファミリーメンバー
CD28は、細胞外可変免疫グロブリン様ドメインを特徴とする共刺激分子のサブファミリーのグループメンバーに属します。このサブファミリーのメンバーには、相同受容体ICOS、CTLA4、PD1、 PD1H、およびBTLAも含まれます。[15]ただし、マウスT細胞で恒常的に発現するのはCD28のみであり、ICOSとCTLA4はT細胞受容体刺激によって、およびIL-2などのサイトカインに反応して誘導されます。CD28とCTLA4は非常に相同性があり、同じリガンドであるCD80とCD86を競合します。[16] CTLA4は常にCD28よりも強くCD80とCD86に結合するため、CTLA4はリガンドをめぐってCD28と競合し、エフェクターT細胞の応答を抑制します。[17]しかし、CD28とCTLA4はT細胞刺激に対して逆の効果があることが示されています。 CD28は活性化因子として作用し、CTLA4は阻害因子として作用する。[18] [19] ICOSとCD28も密接に関連した遺伝子であるが、機能的に互いに代替することはできない。CD28とICOSはCTLA4とは役割が相反するため、これらの受容体は競合する炎症誘発性および抗炎症性効果を通じて免疫応答の調節因子として機能する。[20]
薬物ターゲットとして
ドイツのバイオテクノロジー企業TeGeneroが製造し、治験で予想外に多臓器不全を引き起こした薬剤TGN1412は、CD28のスーパーアゴニストである。残念ながら、同じ受容体がリンパ球以外の細胞にも存在することはしばしば無視されている。CD28は好酸球顆粒球を刺激することも判明しており、抗CD28との結合によりIL-2、IL4、IL-13、IFN-γの放出につながる。[21] [22]
CD28とCTL4はマウスモデルにおいて自己免疫疾患の重要な調節因子である可能性があることが知られています。 [23] [24]しかし、ヒトの疾患におけるCD28の役割に関する患者からのデータは少ないです。
前臨床開発段階にある他の潜在的な薬剤としては、マウス腫瘍モデルにおいて免疫刺激特性を有するアゴニストCD28アプタマー[25] 、モノクローナル抗CD28 Fab´抗体FR104、[26]、またはCD28のホモ二量体化を阻害するオクタペプチドAB103 [27]がある。
インタラクション
CD28 は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000178562 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026012 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Gray Parkin K、Stephan RP、Apilado RG、Lill-Elghanian DA、Lee KP、Saha B、他 (2002 年 9 月)。「骨髄間質細胞による CD28 の発現と B リンパ球形成への関与」。Journal of Immunology。169 ( 5 ): 2292–2302。doi : 10.4049 / jimmunol.169.5.2292。PMID 12193694。S2CID 22737782 。
- ^ Diaz D, Chara L, Chevarria J, Ubeda M, Muñoz L, Barcenilla H, et al. (2011). 「表面抗原の消失は、いくつかの哺乳類種のアポトーシスリンパ球の保存された特徴である」。細胞免疫学。271 ( 1): 163–172。doi :10.1016/ j.cellimm.2011.06.018。PMID 21745657 。
- ^ Esensten JH、Helou YA、Chopra G、Weiss A、Bluestone JA (2016 年 5 月)。「CD28 共刺激: メカニズムから治療へ」。免疫。44 ( 5 ): 973–988。doi : 10.1016 / j.immuni.2016.04.020。PMC 4932896。PMID 27192564。
- ^ Mou D、Espinosa J、Lo DJ、Kirk AD（2014年11月） 。 「CD28陰性T細胞：その減少は我々の利益か？」American Journal of Transplantation。14 （11）：2460–2466。doi ： 10.1111/ajt.12937。PMC 4886707。PMID 25323029。
- ^ Prasad KV, Cai YC, Raab M, Duckworth B, Cantley L, Shoelson SE, et al. (1994年3月). 「T細胞抗原CD28は細胞質Tyr(P)-Met-Xaa-Metモチーフを介して脂質キナーゼホスファチジルイノシトール3キナーゼと相互作用する」米国科学アカデミー紀要. 91 (7): 2834–2838. Bibcode :1994PNAS...91.2834P. doi : 10.1073/pnas.91.7.2834 . PMC 43465. PMID 8146197 .
- ^ Schneider H, Cai YC, Prasad KV, Shoelson SE, Rudd CE (1995 年 4 月). 「T 細胞抗原 CD28 は p21ras の調節因子である GRB-2/SOS 複合体に結合する」. European Journal of Immunology . 25 (4): 1044–1050. doi :10.1002/eji.1830250428. PMID 7737275. S2CID 23540587.
- ^ Kong KF、Yokosuka T、Canonigo-Balancio AJ、Isakov N、Saito T、Altman A (2011 年 10 月)。「PKC-θ キナーゼの V3 ドメインのモチーフは、CD28 との関連を介して免疫シナプスでの局在と T 細胞での機能を決定」。Nature Immunology。12 ( 11 ) : 1105–1112。doi : 10.1038/ni.2120。PMC 3197934。PMID 21964608。
- ^ Carreno BM、Collins M (2002 年 4 月)。「B7 ファミリーのリガンドとその受容体: 免疫応答の共刺激と阻害のための新しい経路」。Annual Review of Immunology。20 ( 1): 29–53。doi : 10.1146 /annurev.immunol.20.091101.091806。PMID 11861596 。
- ^ Zhang X、Schwartz JC、Almo SC、Nathenson SG (2003 年 3 月)。「ヒト B7-2 の受容体結合ドメインの結晶構造: 組織とシグナル伝達に関する洞察」。米国科学アカデミー紀要。100 ( 5): 2586–2591。Bibcode : 2003PNAS..100.2586Z。doi : 10.1073 / pnas.252771499。PMC 151384。PMID 12606712 。
- ^ Evans EJ、Esnouf RM、Manso-Sancho R、Gilbert RJ、James JR、Yu C、他 (2005 年 3 月)。「可溶性 CD28-Fab 複合体の結晶構造」。Nature Immunology 6 ( 3): 271–9. doi :10.1038/ni1170. PMID 15696168。
- ^ Chen L, Flies DB (2013年4月). 「T細胞の共刺激と共抑制の分子メカニズム」. Nature Reviews. 免疫学. 13 (4): 227–242. doi :10.1038/nri3405. PMC 3786574. PMID 23470321 .
- ^ Linsley PS、Clark EA、Ledbetter JA (1990 年 7 月)。「T 細胞抗原 CD28 は活性化抗原 B7/BB-1 と相互作用して B 細胞との接着を仲介する」。米国科学アカデミー紀要。87 (13): 5031–5035。Bibcode : 1990PNAS ...87.5031L。doi : 10.1073 / pnas.87.13.5031。PMC 54255。PMID 2164219。
- ^ Engelhardt JJ、Sullivan TJ、Allison JP (2006 年 7 月)。「 CTLA -4 の過剰発現は CD28-B7 依存性メカニズムを介して T 細胞応答を阻害する」。Journal of Immunology。177 ( 2): 1052–1061。doi : 10.4049 / jimmunol.177.2.1052。PMID 16818761。S2CID 7990944 。
- ^ Krummel MF、Allison JP (1995 年8 月)。「 CD28と CTLA-4 は刺激に対する T 細胞の反応に反対の影響を及ぼす」。The Journal of Experimental Medicine。182 ( 2): 459–465。doi :10.1084/ jem.182.2.459。PMC 2192127。PMID 7543139。
- ^ Walunas TL、Lenschow DJ、Bakker CY、Linsley PS、Freeman GJ、Green JM、et al. (1994 年 8 月)。「CTLA-4 は T 細胞活性化の負の調節因子として機能する」。免疫。1 ( 5 ): 405–413。doi :10.1016/1074-7613(94)90071-x。PMID 7882171 。
- ^ Linterman MA、Rigby RJ、Wong R 、Silva D、Withers D、Anderson G、他 (2009 年 2 月)。「Roquin は重複した T 細胞共刺激受容体遺伝子 CD28 と ICOS の特殊な機能を区別する」。Immunity。30 ( 2 ) : 228–241。doi : 10.1016/ j.immuni.2008.12.015。PMID 19217324。
- ^ Woerly G、Roger N、Loiseau S、Dombrowicz D、Capron A、Capron M (1999 年 8 月)。「ヒト好酸球による CD28 および CD86 の発現とタイプ 1 サイトカイン (インターロイキン 2 およびインターフェロン ガンマ) の分泌における役割: 免疫グロブリン A 複合体による阻害」。The Journal of Experimental Medicine。190 ( 4): 487–495。doi : 10.1084 /jem.190.4.487。PMC 2195599。PMID 10449520。
- ^ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, et al. (2002年10月). 「ヒト好酸球はCD28依存性活性化後にIL-13を発現し放出する」. Journal of Leukocyte Biology . 72 (4): 769–779. doi : 10.1189/jlb.72.4.769 . PMID 12377947. S2CID 10820672.
- ^ Salomon B、Lenschow DJ、Rhee L、Ashourian N、Singh B、Sharpe A、et al. (2000 年 4 月)。「B7/CD28 共刺激は、自己免疫糖尿病を制御する CD4+CD25+ 免疫調節 T 細胞の恒常性維持に必須である」。免疫 。12 ( 4 ): 431–440。doi : 10.1016 /s1074-7613(00)80195-8。PMID 10795741。
- ^ Tivol EA、Borriello F、Schweitzer AN、Lynch WP、Bluestone JA、Sharpe AH (1995 年 11 月)。「CTLA-4 の喪失は大規模なリンパ増殖と致命的な多臓器組織破壊を引き起こし、CTLA-4 の重要な負の調節役割を明らかにする」。免疫 。3 ( 5 ) : 541–547。doi : 10.1016 /1074-7613(95)90125-6。PMID 7584144。S2CID 46680106 。
- ^ Pastor F、Soldevilla MM、Villanueva H、Kolonias D、 Inoges S、de Cerio AL、他 (2013 年 6 月)。「強力な免疫応答調節因子としての CD28 アプタマー」。 分子療法。核酸。2 (6): e98。doi : 10.1038/mtna.2013.26。PMC 3696906。PMID 23756353。
- ^ Poirier N, Mary C, Dilek N, Hervouet J, Minault D, Blancho G, et al. (2012年10月). 「抗CD28一価Fab'抗体拮抗薬FR104の前臨床効果と免疫学的安全性」. American Journal of Transplantation . 12 (10): 2630–2640. doi : 10.1111/j.1600-6143.2012.04164.x . PMID 22759318. S2CID 715661.
- ^ Mirzoeva S, Paunesku T, Wanzer MB, Shirvan A, Kaempfer R, Woloschak GE, et al. (2014-07-23). 「CD28拮抗ペプチドp2TA (AB103)の単回投与は、全身照射マウスの炎症および血栓反応を予防し、胃腸障害を防ぐ」PLOS ONE . 9 (7): e101161. Bibcode :2014PLoSO...9j1161M. doi : 10.1371/journal.pone.0101161 . PMC 4108308 . PMID 25054224.
- ^ Ellis JH、Ashman C、Burden MN、Kilpatrick KE、Morse MA、Hamblin PA (2000 年 6 月)。「GRID: 活性化 T 細胞共刺激受容体 CD28 と相互作用する新規 Grb-2 関連アダプタータンパク質」。Journal of Immunology。164 ( 11 ): 5805–5814。doi : 10.4049 / jimmunol.164.11.5805。PMID 10820259。S2CID 25739159 。
- ^ Okkenhaug K、Rottapel R (1998 年 8 月)。「Grb2 は Src 相同性 3ドメインとプロリンの相互作用を介して CD28 と 誘導性タンパク質複合体を形成する」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 33): 21194–21202。doi : 10.1074 / jbc.273.33.21194。PMID 9694876。S2CID 39280280 。
- ^ Nunès JA、Truneh A、Olive D、Cantrell DA (1996 年 1 月)。「T 細胞上の CD28 共刺激受容体によるシグナル伝達。チロシンキナーゼアダプター分子の B7-1 および B7-2 による調節」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 3): 1591–1598。doi : 10.1074/ jbc.271.3.1591。PMID 8576157。S2CID 37740924 。
- ^ Pagès F, Ragueneau M, Klasen S, Battifora M, Couez D, Sweet R, et al. (1996 年 4 月). 「T 細胞接着分子 CD28 の 2 つの異なる細胞質内領域がホスファチジルイノシトール 3 キナーゼとの関連に関与する」. The Journal of Biological Chemistry . 271 (16): 9403–9409. doi : 10.1074/jbc.271.16.9403 . PMID 8621607. S2CID 12566111.
さらに読む
- Esensten JH、Helou YA、Chopra G、Weiss A 、Bluestone JA (2016 年 5 月)。「CD28 共刺激: メカニズムから治療へ」。免疫。44 ( 5): 973–988。doi : 10.1016 /j.immuni.2016.04.020。PMC 4932896。PMID 27192564。
- Lenschow DJ、Walunas TL 、Bluestone JA (1996)。「T 細胞共刺激の CD28/B7 システム」。Annual Review of Immunology。14 : 233–258。doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.233。PMID 8717514 。
- Greenfield EA、 Nguyen KA、 Kuchroo VK (1998)。「CD28/B7 共刺激: レビュー」。免疫学批評レビュー。18 (5): 389–418。doi :10.1615/critrevimmunol.v18.i5.10。PMID 9784967 。
- Chang TT、Kuchroo VK、Sharpe AH (2002)。 「自己免疫疾患におけるB7-CD28/CTLA-4経路の役割」。自己免疫における現在の方向性。5：113-130。土井：10.1159/000060550。ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID 11826754。
- Bour-Jordan H、Blueston JA (2002 年 1 月)。「CD28 の機能: 共刺激シグナルと調節シグナルのバランス」。Journal of Clinical Immunology。22 (1) : 1–7。doi : 10.1023 /A:1014256417651。PMID 11958588。S2CID 38060684 。
- Greenway AL、Holloway G、McPhee DA、Ellis P、Cornall A、Lidman M (2003 年 4 月)。「HIV-1 Nef による細胞シグナル伝達分子の制御: ウイルス複製を促進するための複数の戦略」。Journal of Biosciences。28 ( 3 ) : 323–335。doi : 10.1007 /BF02970151。PMID 12734410。S2CID 33749514。
- Bénichou S、Benmerah A (2003 年 1 月)。「HIV nef とカポジ肉腫関連ウイルス K3/K5 タンパク質: エンドサイトーシス経路の「寄生虫」」。Médecine /Sciences。19 ( 1 ): 100–106。doi : 10.1051 / medsci/2003191100。PMID 12836198。
- Tolstrup M、Ostergaard L、Laursen AL、Pedersen SF、Duch M (2004 年 4 月)。 「HIV/SIVは免疫監視から逃れる：Nefに焦点を当てる」。現在の HIV 研究。2 (2): 141–151。土井：10.2174/1570162043484924。PMID 15078178。
- Anderson JL、Hope TJ (2004 年 4 月)。「HIV アクセサリ タンパク質と宿主細胞内での生存」。Current HIV /AIDS Reports。1 ( 1): 47–53。doi : 10.1007 /s11904-004-0007-x。PMID 16091223。S2CID 34731265 。
- Li L、Li HS、Pauza CD、Bukrinsky M 、Zhao RY (2006)。「ウイルス病原性と宿主病原体相互作用におけるHIV-1補助タンパク質の役割」。細胞 研究。15 ( 11–12): 923–934。doi : 10.1038/sj.cr.7290370。PMID 16354571。S2CID 24253878 。
- Stove V、Verhasselt B (2006年1月)。「胸腺HIV-1 Nef効果のモデル化」。現在のHIV研究。4 (1):57–64。doi : 10.2174 /157016206775197583。PMID 16454711 。
外部リンク
- マウスCD抗原チャート
- ヒトCD抗原チャート
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CD28 ゲノムの位置と CD28 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P10747 (T 細胞特異的表面糖タンパク質 CD28)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。