JAK-STATシグナル伝達経路

STAT二量体が細胞質から核へ移動するには、核膜に沿って存在するタンパク質複合体である核孔複合体（NPC）を通過する必要があります。核孔複合体は、核内外への物質の流れを制御します。STATが核内へ移動できるようにするため、STAT上のアミノ酸配列である核局在シグナル（NLS）が、インポーチンと呼ばれるタンパク質に結合します。^{[ 4 ]} STAT二量体（インポーチンに結合）が核内に入ると、Ran（GTPと結合）と呼ばれるタンパク質がインポーチンに結合し、STAT二量体からインポーチンを遊離させます。^{[ 8 ]}その後、STAT二量体は核内で遊離します。

特定のSTATは特定のインポーチンタンパク質に結合するようです。たとえば、STAT3タンパク質はインポーチンα3とインポーチンα6に結合することで核内に入ることができます。^{[ 9 ]}一方、STAT1とSTAT2はインポーチンα5に結合します。^{[ 4 ]}研究によると、STAT2は核内に入るためにインターフェロン調節因子9 （IRF9）と呼ばれるタンパク質を必要とします。 ^{[ 8 ]}他のSTATの核内への侵入についてはあまり知られていませんが、STAT4のDNA結合ドメインのアミノ酸配列が核内への侵入を可能にする可能性があることが示唆されています。また、STAT5とSTAT6は両方ともインポーチンα3に結合できます。^{[ 8 ]}さらに、STAT3、STAT5、STAT6はチロシン残基がリン酸化されていなくても核内に入ることができます。^{[ 8 ]}

STATタンパク質はタンパク質生合成によって生成された後、翻訳後修飾と呼ばれる非タンパク質分子が付加されます。その一例としてチロシンリン酸化（JAK-STATシグナル伝達に不可欠）がありますが、STATタンパク質は他にも様々な修飾を受け、JAK-STATシグナル伝達におけるSTATタンパク質の挙動に影響を与える可能性があります。これらの修飾には、メチル化、アセチル化、セリンリン酸化などがあります。

• メチル化。STAT3はリジン残基（140位）でジメチル化（2つのメチル基を持つ）されることがあり、これがSTAT3の活性を低下させる可能性があると示唆されている。 ^{[ 10 ]} STAT1がアルギニン残基（31位）でメチル化されるかどうか、またこのメチル化の機能が何であるかについては議論がある。^{[ 11 ]}
• アセチル化。STAT1、STAT2、STAT3、STAT5、STAT6はアセチル化されることが示されている。^{[ 12 ]} STAT1は410位と413位のリジンにアセチル基が結合している可能性があり、その結果、STAT1はアポトーシス遺伝子の転写を促進し、細胞死を引き起こす可能性がある。^{[ 12 ]} STAT2のアセチル化は、他のSTATとの相互作用や抗ウイルス遺伝子の転写に重要である。^{[ 4 ]}

STAT3のアセチル化は、その二量体化、DNA結合、遺伝子転写能力にとって重要であると示唆されており、 STAT3を使用するIL-6 JAK-STAT経路は、IL-6応答遺伝子の転写にアセチル化を必要とする。^{[ 12 ]} STAT5の694位と701位のリジンのアセチル化は、プロラクチンシグナル伝達における効果的なSTAT二量体化にとって重要である。^{[ 13 ]} STAT6へのアセチル基の付加は、 IL-4シグナル伝達のいくつかの形態における遺伝子転写に不可欠であると示唆されているが、STAT6でアセチル化されるすべてのアミノ酸が知られているわけではない。^{[ 12 ]}

• セリンリン酸化。7つのSTATのほとんど（STAT2を除く）はセリンリン酸化を受ける。^{[ 2 ]} STATのセリンリン酸化は遺伝子転写を減少させることが示されている。^{[ 14 ]}また、サイトカインIL-6およびIFN-γのいくつかの標的遺伝子の転写にも必要である。^{[ 11 ]}セリンのリン酸化はSTAT1の二量体化を調節できること^{[ 11 ]}、およびSTAT3の継続的なセリンリン酸化が細胞分裂に影響を与えることが提案されている。^{[ 15 ]}

他の多くの転写因子と同様に、STATはCBPやp300などの共活性化因子をリクルートすることができ、これらの共活性化因子は標的遺伝子の転写速度を増加させます。^{[ 2 ]}共活性化因子は、DNA上の遺伝子をSTATにアクセスしやすくし、遺伝子の転写に必要なタンパク質をリクルートすることによってこれを行うことができます。STATと共活性化因子の相互作用は、STATの転写活性化ドメイン（TAD）を介して起こります。^{[ 2 ]} STAT上のTADは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とも相互作用することができます。 ^{[ 16 ]}これらのHATは、DNAに結合したヒストンと呼ばれるタンパク質のリジン残基にアセチル基を付加します。アセチル基を付加するとリジン残基の正電荷が除去され、その結果、ヒストンとDNAの相互作用が弱まり、DNAがSTATにアクセスしやすくなり、標的遺伝子の転写が増加します。

JAK-STATシグナル伝達は、 PI3K/AKT/mTOR経路などの他の細胞シグナル伝達経路と相互接続することができます。^{[ 17 ]} JAKが活性化され、受容体のチロシン残基をリン酸化すると、SH2ドメインを持つタンパク質（STATなど）がリン酸化チロシンに結合し、その機能を果たすことができます。STATと同様に、PI3Kタンパク質もSH2ドメインを持っているため、これらのリン酸化された受容体に結合することができます。^{[ 17 ]}その結果、JAK-STAT経路を活性化すると、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達も活性化されます。

JAK-STATシグナル伝達はMAPK/ERK経路とも統合される。まず、MAPK/ERKシグナル伝達に重要なタンパク質であるGrb2はSH2ドメインを持ち、そのためJAKによってリン酸化された受容体に結合することができる（PI3Kと同様の方法）。^{[ 17 ]} Grb2はMAPK/ERK経路の進行を可能にする機能を持つ。次に、MAPK/ERK経路によって活性化されるタンパク質であるMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）はSTATをリン酸化することができ、これによりSTATによる遺伝子転写が増加する。^{[ 17 ]}しかし、MAPKはSTATによって誘導される転写を増加させることができるが、ある研究では、MAPKによるSTAT3のリン酸化がSTAT3活性を低下させる可能性があることが示されている。^{[ 18 ]}

JAK-STATシグナル伝達が他の経路と統合される例の1つは、T細胞におけるインターロイキン-2 （IL-2）受容体シグナル伝達です。IL-2受容体はγ（ガンマ）鎖を持ち、これはJAK3と結合し、受容体の尾部にある重要なチロシンをリン酸化します。^{[ 19 ]}リン酸化によってShcと呼ばれるアダプタータンパク質がリクルートされ、MAPK/ERK経路が活性化され、 STAT5による遺伝子制御が促進されます。^{[ 19 ]}

JAK-STATシグナル伝達の代替メカニズムも提案されている。このモデルでは、SH2ドメイン含有キナーゼが受容体上のリン酸化チロシンに結合し、STATを直接リン酸化することでSTATの二量体化が起こる。^{[ 6 ]}したがって、従来のメカニズムとは異なり、STATはJAKだけでなく、他の受容体結合キナーゼによってもリン酸化される可能性がある。そのため、キナーゼの1つ（JAKまたは代替SH2含有キナーゼのいずれか）が機能しない場合でも、もう一方のキナーゼの活性によってシグナル伝達が起こる可能性がある。^{[ 6 ]}これは実験的に実証されている。^{[ 20 ]}

PIAS は、 PIAS1、PIAS3、PIASx、PIASγの 4 つのメンバーからなるタンパク質ファミリーです。^{[ 34 ]}これらのタンパク質は、JAK や STAT などの他のタンパク質にSUMO (small ubiquitin-like modifier)と呼ばれるマーカーを追加し、その機能を修飾します。 ^{[ 34 ]} PIAS1 によるSTAT1への SUMO グループの付加は、 STAT1 による遺伝子の活性化を阻害することが示されています。^{[ 35 ]}他の研究では、STAT に SUMO グループを追加すると、STAT のチロシンのリン酸化がブロックされ、二量体化が防止され、JAK-STAT シグナル伝達が阻害されることが実証されています。^{[ 36 ]} PIASγ は、STAT1 の機能も阻害することが示されています。^{[ 37 ]} PIASタンパク質は、STATがDNAに結合するのを阻害し（したがって遺伝子活性化を阻害し）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）と呼ばれるタンパク質をリクルートして遺伝子発現レベルを低下させることによっても機能する可能性がある。^{[ 34 ]}

チロシンにリン酸基を付加することはJAK-STATシグナル伝達経路の機能において非常に重要な部分であるため、これらのリン酸基を除去するとシグナル伝達が阻害される。PTPはチロシンホスファターゼであるため、これらのリン酸を除去してシグナル伝達を阻害することができる。主要なPTPはSHP-1、SHP-2、CD45の3つである。^{[ 38 ]}

• SHP-1 。SHP-1 は主に血球で発現します。^{[ 39 ]} 2 つの SH2 ドメインと触媒ドメイン (タンパク質の主要な機能を実行する領域) を含み、触媒ドメインにはアミノ酸配列 VHCSAGIGRTG (PTP に典型的な配列) が含まれています。^{[ 40 ]}すべての PTP と同様に、その機能にはいくつかのアミノ酸構造が不可欠です。保存されたシステイン、アルギニン、グルタミンアミノ酸、およびトリプトファン、プロリン、アスパラギン酸アミノ酸からなるループ(WPD ループ) です。 ^{[ 40 ]} SHP-1 が不活性の場合、SH2 ドメインは触媒ドメインと相互作用するため、ホスファターゼは機能できません。^{[ 40 ]}しかし、SHP-1 が活性化されると、SH2 ドメインは触媒ドメインから離れ、触媒部位が露出するため、ホスファターゼ活性が可能になります。^{[ 40 ]} SHP-1は受容体に関連するJAKに結合してリン酸基を除去し、シグナル伝達経路の進行に必要なトランスリン酸化を阻害することができる。

その一例として、エリスロポエチン受容体（EpoR）を介したJAK-STATシグナル伝達経路が挙げられます。ここでは、SHP-1がEpoRのチロシン残基（429位）に直接結合し、受容体関連JAK2からリン酸基を除去します。^{[ 41 ]} SHP-1がJAK-STAT経路を負に制御する能力は、SHP-1を欠損したマウスを用いた実験でも確認されています。^{[ 42 ]}これらのマウスは自己免疫疾患の特徴を示し、細胞増殖レベルが高いことが観察されます。これは、異常に高いレベルのJAK-STATシグナル伝達の典型的な特徴です。^{[ 42 ]}さらに、 SHP-1遺伝子にメチル基を付加すること（これによりSHP-1の産生量が減少する）は、リンパ腫（血液がんの一種）と関連付けられています。 ^{[ 43 ]}

しかし、SHP-1はJAK-STATシグナル伝達を促進する可能性もある。1997年の研究では、SHP-1はSTAT活性を低下させるのではなく、STAT活性化量を増加させる可能性があることがわかった。^{[ 44 ]} SHP-1がシグナル伝達経路を活性化および阻害する仕組みの詳細な分子レベルでの理解はまだ不明である。^{[ 38 ]}

• SHP-2。SHP -2はSHP-1と非常によく似た構造を持つが、SHP-1とは異なり、SHP-2は血液細胞だけでなく、さまざまな細胞型で産生される。^{[ 45 ]}ヒトには2つのSHP-2タンパク質があり、それぞれ593個と597個のアミノ酸から構成されている。^{[ 40 ]} SHP-2のSH2ドメインは、SHP-2の活性を制御する上で重要な役割を果たしているようだ。SH2ドメインの1つがSHP-2の触媒ドメインに結合し、SHP-2の機能を阻害する。^{[ 38 ]}その後、リン酸化されたチロシンを持つタンパク質が結合すると、SH2ドメインの向きが変わり、SHP-2が活性化される。^{[ 38 ]} SHP-2はJAK、STAT、および受容体自体からリン酸基を除去できるため、SHP-1と同様に、経路の継続に必要なリン酸化を阻害し、JAK-STATシグナル伝達を阻害することができる。 SHP-1と同様に、SHP-2は保存されたシステイン、アルギニン、グルタミン、およびWPDループの作用によりこれらのリン酸基を除去することができる。^{[ 40 ]}

SHP-2による負の制御は多くの実験で報告されており、その一例としてJAK1 / STAT1シグナル伝達の調査があり、SHP-2はSTAT1などの経路内のタンパク質からリン酸基を除去できることが示されている。^{[ 46 ]}同様に、SHP-2はリン酸基を除去することによってSTAT3およびSTAT5タンパク質が関与するシグナル伝達も減少させることが示されている。^{[ 47 ] [ 48 ]}

SHP-1と同様に、SHP-2も場合によってはJAK-STATシグナル伝達を促進するだけでなく、阻害すると考えられています。たとえば、ある研究では、SHP-2がSTAT5活性を低下させるのではなく促進する可能性があることが示されています。^{[ 49 ]}また、他の研究では、SHP-2がJAK2活性を増加させ、JAK2/STAT5シグナル伝達を促進する可能性があることが示唆されています。^{[ 50 ]} SHP2がJAK2/STAT5経路でJAK-STATシグナル伝達を阻害および促進する仕組みはまだ不明です。1つの理論は、SHP-2がJAK2の活性化を促進する一方で、リン酸基を除去することでSTAT5を阻害する可能性があるというものです。^{[ 38 ]}

• CD45は主に血液細胞で産生されます。^{[ 4 ]}ヒトでは JAK1 と JAK3 に作用できることが示されていますが、^{[ 51 ]}マウスでは CD45 はすべての JAK に作用することができます。^{[ 52 ]}ある研究では、CD45 が JAK-STAT シグナル伝達の活性時間を短縮できることが示されています。^{[ 52 ]} CD45 がどのように機能するかの正確な詳細はまだ不明です。^{[ 38 ]}

SOCSファミリーには、サイトカイン誘導性SH2ドメイン含有タンパク質（CISH）、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7の8つのタンパク質メンバーがあり、各タンパク質はSH2ドメインとSOCSボックスと呼ばれる40アミノ酸領域を持っています。^{[ 53 ]} SOCSボックスは多くのタンパク質と相互作用してタンパク質複合体を形成し、この複合体はJAKと受容体自体の分解を引き起こし、JAK-STATシグナル伝達を阻害することができます。^{[ 4 ]}このタンパク質複合体は、ユビキチン化と呼ばれるプロセスでユビキチンと呼ばれるマーカーをタンパク質に付​​加することでこれを行い、タンパク質の分解を指示します。^{[ 54 ]} JAKや受容体などのタンパク質は、その後、タンパク質分解を実行するプロテアソームと呼ばれる細胞内の区画に輸送されます。^{[ 54 ]}

SOCSは、JAK-STATシグナル伝達に関与するタンパク質に結合してその活性を阻害することによっても機能することができる。例えば、SOCS1のSH2ドメインはJAKの活性化ループのチロシンに結合し、JAK同士のリン酸化を阻害する。^{[ 4 ]} SOCS2、SOCS3、CISのSH2ドメインは受容体自体に直接結合する。^{[ 54 ]}また、SOCS1とSOCS3は、キナーゼ阻害領域（KIR）と呼ばれるセグメントを使用してJAKに結合し、JAKが他のタンパク質に結合するのを阻止することによってJAK-STATシグナル伝達を阻害することができる。^{[ 55 ]}他のSOCSの機能の詳細はあまり解明されていない。^{[ 4 ]}

JAK3はIL-2、IL-4、IL-15、IL-21（およびその他のサイトカイン）のシグナル伝達に使用できるため、JAK3遺伝子に変異がある患者は免疫系の多くの側面に影響を与える問題を抱えることが多い。 ^{[ 57 ] [ 58 ]}例えば、機能不全のJAK3はSCIDを引き起こし、その結果、患者はNK細胞、B細胞、T細胞を持たなくなり、SCID患者は感染症にかかりやすくなる。^{[ 58 ]} JAK3とシグナル伝達できるSTAT5タンパク質の変異は、自己免疫疾患を引き起こすことが示されている。^{[ 59 ]}

STAT1およびSTAT2に変異を持つ患者は、細菌やウイルスによる感染症を発症しやすいことが示唆されている。 ^{[ 60 ]}また、STAT4変異は関節リウマチと関連付けられており、STAT6変異は喘息と関連付けられており、STAT1およびSTAT2に変異を持つ患者は細菌やウイルスによる感染症を発症しやすいことが示唆されている。^{[ 61 ] [ 62 ]}

JAK-STATシグナル伝達経路に異常がある患者は、皮膚疾患を発症することもある。例えば、機能不全のサイトカイン受容体とSTAT3の過剰発現は、いずれも乾癬（赤く鱗状の皮膚を伴う自己免疫疾患）と関連付けられている。^{[ 58 ]} STAT3は乾癬において重要な役割を果たしている。STAT3はIL-23受容体の産生を制御でき、IL-23はTh17細胞の発達を助け、Th17細胞は乾癬を誘発することができるからである。^{[ 63 ]}また、多くのサイトカインはSTAT3転写因子を介して機能するため、STAT3は皮膚免疫の維持に重要な役割を果たしている。^{[ 58 ]}さらに、JAK3遺伝子変異を有する患者は機能的なT細胞、B細胞、NK細胞を持たないため、皮膚感染症を発症する可能性が高くなる。

がんは、体の一部で異常かつ制御不能な細胞増殖を伴う。したがって、JAK-STATシグナル伝達は細胞分裂に関与する遺伝子の転写を可能にするため、JAK-STATシグナル伝達の過剰による潜在的な影響の1つはがんの形成である。高レベルのSTAT活性化はがんと関連付けられており、特に、STAT3およびSTAT5の活性化量が多いほど、より危険な腫瘍と関連付けられることが多い。^{[ 64 ]}例えば、STAT3活性が過剰になると、治療後にメラノーマ（皮膚がん）が再発する可能性が高くなることが示されており、STAT5活性が異常に高いレベルになると、前立腺がんによる患者の死亡確率が高くなることが示されている。 ^{[ 65 ] [ 64 ]}変化したJAK-STATシグナル伝達は、乳がんの発症 にも関与している可能性がある。乳腺（乳房内に位置する）のJAK-STATシグナル伝達は、妊娠中および思春期に細胞分裂を促進し、細胞アポトーシスを減少させるため、過剰に活性化されるとがんが形成される可能性がある。^{[ 66 ]} STAT3活性が高いと、細胞分裂に関与するBCL2やc-Mycなどの遺伝子の転写が可能になるため、このプロセスにおいて重要な役割を果たします。 ^{[ 66 ]}

JAK2の変異は白血病やリンパ腫を引き起こす可能性があります。^{[ 6 ]}特に、 JAK2遺伝子のエクソン12、13、14、15の変異は、リンパ腫や白血病の発症リスク因子であると考えられています。^{[ 6 ]}さらに、変異したSTAT3とSTAT5はNK細胞とT細胞におけるJAK-STATシグナル伝達を増加させ、これらの細胞の非常に高い増殖を促進し、白血病の発症の可能性を高めます。^{[ 66 ]}また、通常は赤血球の発達を可能にするエリスロポエチン（EPO）によって媒介されるJAK-STATシグナル伝達経路は、白血病患者では変化している可能性があります。^{[ 67 ]}

ヤヌスキナーゼ（JAK）/シグナル伝達因子および転写活性化因子（STAT ）経路は、COVID-19における過剰炎症を引き起こす中心的な役割を担っており、SARS-CoV-2感染はJAK/STAT経路を介して過剰炎症を引き起こし、その結果、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞の動員、およびサイトカインストームへと進行するB細胞とT細胞の分化が引き起こされる。^{[ 68 ]}

過剰な JAK-STAT シグナル伝達は一部の癌や免疫疾患の原因となっているため、JAK 阻害剤が治療薬として提案されている。例えば、一部の白血病の治療では、JAK を標的として阻害することで EPO シグナル伝達の影響を排除し、白血病の発症を予防できる可能性がある。^{[ 67 ]} JAK 阻害剤の一例として、JAK2 阻害剤として使用されるルキソリチニブがある。 ^{[ 64 ]} STAT 阻害剤も開発されており、その多くは STAT3 を標的としている。^{[ 66 ]} STAT3 を標的とする治療法は、癌患者の生存率を改善できることが報告されている。^{[ 66 ]}トファシチニブと呼ばれる別の薬剤は、乾癬や関節リウマチの治療に使用されており、クローン病や潰瘍性大腸炎の治療薬として承認されている。^{[ 56 ]}