線維芽細胞増殖因子

線維芽細胞増殖因子（FGF）は、マクロファージによって生成される細胞シグナル伝達 タンパク質のファミリーであり、さまざまなプロセスに関与していますが、最も顕著なのは、動物細胞の正常な発達に不可欠な要素としてです。その機能に異常があると、さまざまな発達障害につながります。これらの成長因子は通常、細胞表面受容体を活性化する細胞外起源の全身または局所循環分子として機能します。FGFの特徴的な特性は、ヘパリンとヘパラン硫酸に結合することです。そのため、一部はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む組織の細胞外マトリックスに隔離され、損傷や組織リモデリング時に局所的に放出されます。^[1]

ヒトでは、FGFファミリーの23のメンバーが同定されており、それらはすべて構造的に関連するシグナル伝達分子である：^{[2] [3] [4]}

• FGF1からFGF10までのメンバーはすべて、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR) に結合します。FGF1は酸性線維芽細胞増殖因子とも呼ばれ、FGF2 は塩基性線維芽細胞増殖因子とも呼ばれます。
• FGF11、FGF12、FGF13、FGF14のメンバーは、FGF相同因子1-4（FHF1-FHF4）としても知られ、FGFと比較して異なる機能を持つことが示されています。これらの因子は驚くほど類似した配列相同性を持っていますが、FGFRに結合せず、FGFとは無関係の細胞内プロセスに関与しています。^[5]このグループは、細胞内線維芽細胞増殖因子サブファミリー（iFGF）としても知られています。^[6]
• ヒトFGF18は軟骨を含む様々な組織の細胞発達と形態形成に関与している。^[7]
• ヒトFGF20は、アフリカツメガエルFGF-20（XFGF-20）との相同性に基づいて同定された。 ^{[8] [9]}
• FGF15からFGF23までは後から記述され、機能はまだ特徴付けられている。FGF15はヒトFGF19のマウス相同遺伝子であり（ヒトFGF15は存在しない）、機能が共有されている場合はFGF15/19と記述されることが多い。^[10]他のFGFの局所活性とは対照的に、FGF15/19、FGF21、およびFGF23はホルモン全身作用を有する。^{[10] [11]}

哺乳類線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーには、 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4つのメンバーがあります。FGFRは、3つの細胞外免疫グロブリン型ドメイン（D1-D3）、単一スパン膜貫通ドメイン、および細胞内スプリットチロシンキナーゼドメインで構成されています。FGFはD2およびD3ドメインと相互作用し、D3相互作用は主にリガンド結合特異性を担っています（下記参照）。ヘパラン硫酸結合はD3ドメインを介して媒介されます。D1ドメインとD2ドメインの間に位置する酸性アミノ酸の短い領域には、自己阻害機能があります。この「酸ボックス」モチーフはヘパラン硫酸結合部位と相互作用し、FGFがない場合の受容体の活性化を防ぎます。^[12]

代替mRNAスプライシングにより、FGFR1、2、3の「b」および「c」バリアントが発生します。このメカニズムにより、7つの異なるシグナル伝達FGFRサブタイプが細胞表面に発現します。各FGFRは、FGFの特定のサブセットに結合します。同様に、ほとんどのFGFは、いくつかの異なるFGFRサブタイプに結合できます。FGF1は、7つの異なるFGFRすべてを活性化できるため、「ユニバーサルリガンド」と呼ばれることがあります。対照的に、FGF7（ケラチノサイト増殖因子、KGF）は、FGFR2b（KGFR）にのみ結合します。^[13]

細胞表面のシグナル伝達複合体は、2 つの同一の FGF リガンド、2 つの同一の FGFR サブユニット、および 1 つまたは 2 つのヘパラン硫酸鎖の間で形成される三元複合体であると考えられています。

1973年にアルメリンが下垂体抽出物中に分裂促進成長因子活性を発見し^[14]、1974年にゴスポダロヴィッチが報告したさらなる研究では、牛の脳抽出物からより明確に分離されたタンパク質について説明し、線維芽細胞の増殖を引き起こす生物学的検定で試験したところ、研究者らは「線維芽細胞成長因子」という名前を当てた。^[15] 1975年に、彼らは酸性と塩基性pHを使用して抽出物をさらに分画し、わずかに異なる2つの形態を分離し、「酸性線維芽細胞成長因子」（FGF1）と「塩基性線維芽細胞成長因子」（FGF2）と名付けた。これらのタンパク質は、アミノ酸鎖間で高度な配列相同性を示したが、異なるタンパク質であると判断された。

FGF1 と FGF2 が単離されて間もなく、別の研究グループがヘパリン結合成長因子のペアを単離し、HBGF-1 と HBGF-2 と名付けました。また、3 番目のグループは、血管内皮細胞を含むバイオアッセイで細胞の増殖を引き起こす成長因子のペアを単離し、 ECGF1と ECGF2と名付けました。これらの独立して発見されたタンパク質は、最終的に同じ分子セットであることが実証されました。つまり、FGF1、HBGF-1、ECGF-1 はすべて、Gospodarowicz らによって説明された同じ酸性線維芽細胞成長因子であり、FGF2、HBGF-2、ECGF-2 はすべて同じ塩基性線維芽細胞成長因子でした。^[1]

FGF は、さまざまな効果を持つ多機能タンパク質です。最も一般的なのは分裂促進因子ですが、調節、形態、内分泌効果もあります。FGF は、複数の細胞タイプに対する多様な作用から、 「多能性」成長因子や「無差別」成長因子とも呼ばれています。 ^{[16] [17]}無差別とは、さまざまな分子が単一の受容体に結合して反応を引き起こす生化学と薬理学の概念を指します。FGF の場合、4 つの受容体サブタイプが 20 種類を超える FGFリガンドによって活性化されます。したがって、発達過程における FGF の機能には、中胚葉誘導、前後パターン形成、^[8] 四肢発達、神経誘導と神経発達、^[18]成熟組織/システムでは血管新生、ケラチノサイト組織化、創傷治癒プロセスなどがあります。

FGFは脊椎動物と無脊椎動物の両方の正常な発達に不可欠であり、その機能の異常はさまざまな発達障害につながる。^{[19] [20] [21] [22]}

鳥類の胚葉形成中に胚葉下層細胞から分泌されるFGFは、原始条形成中のコラー鎌状赤血球の差動運動に関与するWntシグナル伝達経路を刺激する役割を果たしている。^[23]左、左心室前壁領域に新たに形成された血管網の血管造影。右、血管新生効果を定量化する分析。^[24]

多くのFGFは細胞から分泌されて離れた標的に作用しますが、一部のFGFは組織内、さらには細胞内で局所的に作用します。ヒトFGF2は低分子量（LMW）および高分子量（HMW）アイソフォームで存在します。^{[25] LMW FGF2は主に細胞質内に存在し、}オートクリン方式で機能しますが、HMW FGF2は核内に存在し、イントラクリン機構を通じて活性を発揮します。

FGF1とFGF2の重要な機能の1つは、内皮細胞の増殖と、内皮細胞を管状の構造に物理的に組織化することを促進することです。これにより、既存の血管か​​ら新しい血管が成長する血管新生が促進されます。FGF1とFGF2は、血管内皮増殖因子（VEGF）や血小板由来増殖因子（PDGF）よりも強力な血管新生因子です。 ^[26] FGF1は、臨床実験研究において心臓の血管新生を誘発することが示されています。^[24]

FGF は血管の成長を刺激するだけでなく、創傷治癒にも重要な役割を果たします。FGF1 と FGF2 は血管新生と線維芽細胞の増殖を刺激し、創傷治癒過程の早い段階で創傷空間/空洞を埋める肉芽組織を形成します。FGF7 と FGF10 (それぞれケラチノサイト増殖因子KGFとKGF2とも呼ばれます) は、上皮細胞の増殖、移動、分化を刺激することで損傷した皮膚と粘膜組織の修復を刺激し、組織リモデリングに直接的な走化性効果をもたらします。

中枢神経系の発達において、FGFは神経幹細胞の増殖、神経新生、軸索の成長、分化において重要な役割を果たします。FGFシグナル伝達は、神経分化を抑制し、放射状グリア細胞として知られる皮質前駆細胞の自己複製を可能にすることで、発達中の大脳皮質の表面積増加を促進する上で重要です。 ^{[27]また、FGF2は}マウス脳の人工的な回転を誘導するために使用されています。^[28] 別のFGFファミリーメンバーであるFGF8は、大脳皮質の機能領域（ブロードマン領域）の大きさと位置を制御します。^{[29] [30]}

FGFは成人の脳の維持にも重要です。したがって、FGFは発達中および成人期の両方で神経細胞の生存の主要な決定要因です。^{[31]たとえば、}海馬 内の成人の神経新生はFGF2に大きく依存しています。さらに、FGF1とFGF2は、少なくとも海馬では、シナプス可塑性と学習と記憶に起因するプロセスの調節に関与しているようです。 ^[31]

15 種類のエクスパラクリン FGF は、ヘパラン硫酸に結合する分泌タンパク質であり、そのためヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む組織の細胞外マトリックスに結合することができます。FGF タンパク質のこの局所作用は、パラクリンシグナル伝達に分類され、最も一般的にはJAK-STAT シグナル伝達経路または受容体チロシンキナーゼ(RTK) 経路を介して行われます。

FGF19サブファミリーのメンバー（FGF15、FGF19、FGF21、FGF23）はヘパラン硫酸との結合が弱く、腸、肝臓、腎臓、脂肪、骨などの遠く離れた組織に内分泌的に作用することができます。 ^[10] 例えば：

• FGF15とFGF19（FGF15/19）は腸細胞によって産生されますが、FGFR4を発現する肝細胞に作用して、胆汁酸合成経路の重要な遺伝子（CYP7A1 ）をダウンレギュレーションします。 ^[32]
• FGF23は骨で産生されるが、FGFR1を発現する腎臓細胞に作用してビタミンDの合成とリン酸の恒常性を調節する。^[33]

FGF1の結晶構造が解明され、インターロイキン1ベータと関連していることが判明している。どちらのファミリーも、 12本のストランドからなるベータシート構造からなる同じベータトレフォイルフォールドを持ち、ベータシートは中心軸の周りに3つの同様のローブに配置され、6本のストランドが反平行のベータバレルを形成している。^{[34] [35] [36]}一般に、ベータシートはよく保存されており、結晶構造はこれらの領域で重なり合っている。介在するループはあまりよく保存されておらず、インターロイキン1ベータではベータストランド6と7の間のループがわずかに長くなっている。

FGFシグナル伝達系の調節異常は、FGF発現の増加に関連するさまざまな疾患の根底にあります。FGFシグナル伝達阻害剤は臨床効果を示しています。^[37]一部のFGFリガンド（特にFGF2）は、さまざまな臨床現場で組織修復（皮膚の火傷、移植、潰瘍など）を促進することが実証されています。^[38]

• 受容体チロシンキナーゼ
• 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）
• 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）
• 神経成長因子（NGF）
• 神経栄養因子
• エリスロポエチン(EPO)
• トロンボポエチン(TPO)
• ミオスタチン（GDF8）
• 成長分化因子9（GDF9）
• ジャイリフィケーション
• 神経新生

ウィキメディア・コモンズには、線維芽細胞増殖因子 (FGF)に関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における線維芽細胞 + 成長因子
• 育毛剤に含まれるFGF5
• 化粧品中のFGF1