SBML

システム生物学マークアップ言語（SBML）は、生物学的プロセスの計算モデルを伝達および保存するための、 XMLに基づく表現形式です。 ^[1]これは、広範なソフトウェアサポートとユーザーおよび開発者のコ​​ミュニティを備えた無料のオープン標準です。 SBMLは、代謝ネットワーク、細胞シグナル伝達経路、制御ネットワーク、感染症など、さまざまな生物学的現象のクラスを表すことができます。 ^{[2] [3] [4]}これは、今日のシステム生物学における計算モデルを表す標準として提案されています。^[4]

1999 年後半から 2000 年初頭にかけて、科学技術振興事業団 (JST) の資金援助を受けて、北野宏明とJohn C. Doyle は、システム生物学における計算モデリングのためのより優れたソフトウェア インフラストラクチャの開発に取り組む小規模な研究者チームを編成しました。Hamid Bolouri が開発チームのリーダーを務め、メンバーは Andrew Finney、Herbert Sauro、Michael Hucka でした。^{[5] Bolouri は、1990 年代後半に存在していたさまざまな}生物学シミュレーション ソフトウェア システム間の相互運用性と共有を可能にするフレームワークの必要性を認識し、1999 年 12 月にカリフォルニア工科大学で非公式のワークショップを開催してこの問題について議論しました。このワークショップには、DBSolve、E-Cell、Gepasi、Jarnac、StochSim、The Virtual Cell の開発を担当したグループが出席しました。これとは別に、1999 年の初めに、これらのグループの一部のメンバーは、バイオサーモキネティクス (BTK) グループの代謝ネットワーク モデル用のポータブル ファイル形式の作成についても議論していました。^{[6] [7]}最初の Caltech ワークショップに出席した同じグループが、2000 年 4 月 28 ～ 29 日に、新たに作成された「システム生物学のためのソフトウェア プラットフォームに関するワークショップ」と呼ばれる会議シリーズの第 1 回で再会しました。^[8] 2 回目のワークショップでは、機能する相互運用性フレームワークの一部としてソフトウェア ツール間でモデルを交換できるようにするには共通のモデル表現形式が必要であることが明らかになり、ワークショップの参加者は、形式をXMLでエンコードすることを決定しました。

Caltech ERATO チームは、この XML ベースの形式の提案を作成し、2000 年 8 月に開催された第 2 回システム生物学用ソフトウェア プラットフォーム ワークショップの参加者に定義の草案を配布しました。この草案は、メーリング リストや、2000年 11 月に東京で ICSB 2000 会議のサテライト ワークショップとして開催された第 2 回システム生物学用ソフトウェア プラットフォーム ワークショップ^[9]で、広範囲にわたる議論が行われました。その後の改訂、議論、ソフトウェア実装を経て、Caltech チームは 2001 年 3 月に SBML レベル 1、バージョン 1 の仕様を発行しました。

SBMLレベル2は、2002年7月に英国ハートフォードシャー大学で開催された第5回システム生物学用ソフトウェアプラットフォームワークショップで考案されました。 ^[10]この時までに、SBMLの協力者の元のグループよりもはるかに多くの人々が関与し、SBMLの継続的な進化はより大きなコミュニティの努力となり、多くの新しいツールがSBMLをサポートするように強化されました。2002年のワークショップの参加者は共同で、レベル2でSBMLの形式を改訂することを決定しました。レベル2バージョン1仕様の最初のドラフトは2002年8月にリリースされ、最終的な機能セットは2003年5月にフロリダ州フォートローダーデールで開催された第7回システム生物学用ソフトウェアプラットフォームワークショップで完成しました。

SBML の次のイテレーションには 2 年かかりました。その理由の 1 つは、ソフトウェア開発者が、より大規模で複雑な SBML レベル 2 を吸収して理解するための時間を要求したためです。制限とエラーが必然的に発見されたため、2006 年 9 月に SBML レベル 2 バージョン 2 が開発されました。この時点で、SBML エディター チーム (変更の提案を調整し、一貫性のある最終仕様書を作成する) は変更され、Andrew Finney、Michael Hucka、Nicolas Le Novère の 3 名で構成されていました。

SBML レベル 2 バージョン 3 は、SBML コミュニティによる数え切れないほどの貢献と議論を経て、2007 年に公開されました。2007 年には、SBML 開発プロセスのコンテキストにおける最新の SBML エディター組織の導入の一環として、さらに 2 人の SBML エディターが選出されました。

SBMLレベル2バージョン4は、レベル2の一部の変更が一般の要望により要請された後、2008年に公開されました。（例えば、2007年後半のSBMLコミュニティによる電子投票では、SBMLモデルが有効であるとみなされる前に厳密な単位の一貫性を要求しないことを大多数が望んだことが示されました。）バージョン4は、2008年秋にICSB 2008のサテライトワークショップとしてスウェーデンのヨーテボリで開催されたSBMLフォーラム会議後に完成しました。 ^[11]

SBML レベル 3 バージョン 1 コアは、SBML エディターと SBML コミュニティによる長期にわたる議論と改訂を経て、2010 年に最終版として公開されました。レベル 2 バージョン 4 からの構文と構造の重要な変更が多数含まれていますが、将来に向けて SBML の機能と能力を継続的に拡張するための新しいモジュール ベースも表しています。

SBML レベル 2 バージョン 5 は 2015 年に公開されました。この改訂版には、ユーザーからのフィードバックに応えて、テキスト (構造的ではない) の変更がいくつか含まれており、これにより、SBML レベル 2 バージョン 4 仕様に対して長年にわたって収集された正誤表のリストが処理されました。さらに、バージョン 5 では、SBML の注釈形式 ( RDFのサブセットに基づく注釈形式) 内でネストされた注釈を使用する機能が導入されました。

SBML は、当初の出版物や初期のソフトウェアがこの領域に焦点を合わせていたため、その範囲が生化学ネットワーク モデルに限定されていると誤って想定されることがあります。実際には、SBML の中心的な機能は、エンティティに作用する化学反応のようなプロセスを表現することに確かに向いていますが、この同じ形式主義は、他の多くの種類のプロセスにも同様に機能します。さらに、SBML には、数式や反応プロセスとは別の不連続イベントを直接表現する言語機能があり、SBML で生化学反応だけでなく、はるかに多くのものを表現できます。SBML が生化学の記述以外にも使用できることは、BioModels Databaseから入手できるさまざまなモデルに見ることができます。

SBML には主に 3 つの目的があります。

• 各ツールの固有のファイル形式に合わせてモデルを書き直すことなく、複数のソフトウェア ツールを使用できるようにします。
• 異なるソフトウェア環境で作業する場合でも他の研究者が使用できる形式でモデルを共有および公開できるようにする。
• モデルの作成に使用されたソフトウェアの寿命を超えて、モデルが存続することを保証します。

SBMLは定量的モデルのための普遍的な言語を定義しようとするものではありません。SBMLの目的は、計算モデルの本質的な側面を伝えるために、さまざまな今日のソフトウェアツールで使用される交換フォーマットである共通語として^{機能することです。 [12]}

SBML は、プロセス (反応と呼ばれる) によって作用されるエンティティ ( SBML では種と呼ばれる) で構成されるモデルをエンコードできます。重要な原則は、モデルが明示的にラベル付けされた構成要素に分解されることです。そのセットは、化学反応方程式の冗長な表現 (モデルが反応を使用する場合) とオプションの明示的な方程式 (これもモデルがこれらを使用する場合) に似ています。SBML 表現では、意図的にモデルを微分方程式のセットに直接キャストしたり、モデルの他の特定の解釈に変換したりしません。この明示的でモデリング フレームワークに依存しない分解により、ソフトウェア ツールがモデルを解釈し、SBML 形式をツールが実際に使用する内部形式に変換しやすくなります。

ソフトウェア パッケージは、SBML モデル記述を読み取り、それをモデル分析用の独自の内部形式に変換できます。たとえば、パッケージは、微分方程式を構築してモデルをシミュレートし、方程式に対して数値時間積分を実行してモデルの動的動作を調べる機能を提供する場合があります。または、代わりに、パッケージはモデルの離散確率的表現を構築し、 Gillespie アルゴリズムなどのモンテ カルロシミュレーション方法を使用する場合があります。

SBML を使用すると、任意の複雑さのモデルを表現できます。モデル内の各コンポーネント タイプは、関連情報を整理する特定のタイプのデータ構造を使用して記述されます。データ構造によって、結果のモデルが XML でどのようにエンコードされるかが決まります。

上記の要素に加えて、SBML のもう 1 つの重要な機能は、すべてのエンティティに機械可読な注釈を付けることができることです。これらの注釈は、特定のモデル内のエンティティとデータベースなどの外部リソース内のエンティティとの関係を表現するために使用できます。この価値の良い例は、BioModels データベースです。このデータベースでは、すべてのモデルに注釈が付けられ、出版物、化合物と経路のデータベース、制御された語彙などの関連データ リソースにリンクされています。注釈を使用すると、モデルは単なる数学的構成の表現ではなく、知識を伝えるための意味的に強化されたフレームワークになります。^{[13] [14]}

SBML は、機能と表現力を追加する上位互換性のある仕様であるレベルで定義されます。上位レベルの複雑さを必要としない、またはサポートできないソフトウェア ツールは、下位レベルを引き続き使用できます。上位レベルを読み取ることができるツールは、下位レベルで定義されたモデルも解釈できることが保証されます。したがって、新しいレベルが以前のレベルに取って代わることはありません。ただし、各レベルには複数のバージョンを含めることができ、レベルの新しいバージョンは同じレベルの古いバージョンに取って代わることがあります。

現在、SBML には 3 つのレベルが定義されています。これらのレベル内の現在のバージョンは次のとおりです。

• レベル3バージョン2コア、最終リリース2仕様は2019年4月26日に発行されました。
• レベル 2 バージョン 5 リリース 1
• レベル 1 バージョン 2

libSBML や JSBML などのオープンソース ソフトウェア インフラストラクチャを使用すると、開発者は最小限の労力でソフトウェアで SBML のすべてのレベルをサポートできます。

SBML チームは、読者が SBML 仕様書のエラーやその他の問題を報告できる公開問題追跡システムを維持しています。報告された問題は、最終的に各仕様リリースに関連付けられた公式の正誤表のリストに追加されます。正誤表のリストは、SBML.org の仕様ページに記載されています。

SBML レベル 3 の開発はモジュール方式で進められています。コア仕様は、単独で使用できる完全な形式です。追加のレベル 3 パッケージをこのコアに重ねて、追加のオプション機能を提供することができます。

階層モデル構成パッケージ (「comp」と呼ばれる) は、2012 年 11 月にリリースされました。このパッケージは、モデルを別のモデル内にサブモデルとして含める機能を提供します。その目的は、モデラーとソフトウェア ツールが次のような機能を実行できるようにすることです。(1) 複雑性を管理する方法として、大きなモデルを小さなモデルに分解する。(2) 繰り返し要素の文字どおりの重複を避けるために、1 つ以上の囲みモデル内に特定のモデルの複数のインスタンスを組み込む。(3) ソフトウェア開発やその他のエンジニアリング分野で行われているように、再利用可能なテスト済みモデルのライブラリを作成する。この仕様は、多くの人々による長年の議論の集大成です。

フラックスバランス制約パッケージ（愛称は「fbc」）は、2013年2月に初めてリリースされました。インポートリビジョンは、2015年9月にリリースされたバージョン2 ^{[15]の一部として導入されました。「} fbc 」パッケージは、小規模と大規模の両方で生物学的ネットワークを分析および研究するために頻繁に使用される制約ベースのモデリング^{[16]のサポートを提供します。 [17]}このSBMLパッケージは、種や反応を含むSBMLレベル3コア仕様の標準コンポーネントを使用し、追加の属性と構造で拡張して、モデラーがフラックス境界や最適化関数などを定義できるようにします。

SBML レベル 3 の定性モデル (「qual」) パッケージは、2013 年 5 月にリリースされました。このパッケージは、生化学反応とその速度論に関する詳細な知識が欠如しており、定性的なアプローチを使用しなければならないモデルの表現をサポートします。この方法でモデル化された現象の例には、遺伝子調節ネットワーク^{[18]やシグナル伝達経路[19]}などがあり 、モデル構造は調節グラフまたは影響グラフの定義に基づいています。このクラスのモデルの一部のコンポーネントの定義と使用法は、コアSBML モデルで種と反応が定義および使用される方法とは異なります。たとえば、定性モデルでは通常、個別のレベルのアクティビティがエンティティ プールに関連付けられます。したがって、それらを含むプロセスは、反応そのものとしてではなく、状態間の遷移として記述されます。これらのシステムは、そのダイナミクスが状態遷移グラフ (またはその他の Kripke 構造^[20] ) によって表現される反応システムと見なすことができます。このグラフでは、ノードが到達可能な状態であり、エッジが状態遷移です。

SBMLレイアウトパッケージは、SBMLレベル2で使用できる注釈規則のセットとして始まりました。2004年にセントルイスで開催されたSBMLフォーラムで発表されました。 ^[21] Ralph Gaugesが仕様を記述し^[22]、広く使用される実装を提供しました。この元の定義はSBMLレベル3パッケージとして再定式化され、2013年8月に仕様が正式にリリースされました。

SBML レベル 3 レイアウト パッケージは、反応ネットワークをグラフィカルな形式で表現するための仕様を提供します。したがって、任意の図やグラフを使用するよりも、タスクに適しています。SBML レベル 3 パッケージは、グラフのレイアウトの位置やその他の側面を定義するために必要な情報のみを扱います。グラフを完成させるために必要な追加の詳細、つまり視覚的な側面をどのようにレンダリングするかは、レンダリング (ニックネームは「レンダリング」) と呼ばれる別の SBML レベル 3 パッケージの範囲です。2015 年 11 月現在、「レンダリング」パッケージのドラフト仕様は入手可能ですが、まだ正式には最終決定されていません。^[23]

SBML レベル 3 パッケージの開発は、開発プロセス中に仕様がレビューされ、実装が試行される形で行われています。仕様が安定し、それをサポートする実装が 2 つある場合、パッケージは承認されたとみなされます。上記のパッケージはすべて承認段階に達しています。次の表は、現在開発段階にあるパッケージの簡単な概要を示しています。

SBML レベル 2 および 3 のモデル定義は、次の 1 つ以上のコンポーネントのリストから構成されます。

• 関数定義: モデルの残りの部分全体で使用できる名前付きの数学関数。
• 単位定義: 新しい測定単位の名前付き定義、または既存の SBML デフォルト単位の再定義。名前付き単位は、モデル内の数量の表現に使用できます。
• コンパートメント タイプ(SBML レベル 2 のみ): 化学物質などの反応エンティティが配置される場所のタイプ。
• 種の種類(SBML レベル 2 のみ): 反応に参加できるエンティティの種類。種の種類の例としては、Ca ²⁺などのイオン、グルコースや ATP などの分子、タンパク質上の結合部位などがあります。
• コンパートメント: 種が配置される特定のタイプと有限サイズのよく撹拌された容器。モデルには、同じコンパートメント タイプの複数のコンパートメントが含まれる場合があります。モデル内のすべての種は、コンパートメント内に配置されている必要があります。
• 種:特定のコンパートメント内に存在する同じ種のタイプのエンティティのプール。
• パラメータ: 記号名を持つ量。SBML では、パラメータという用語は、モデル内の定数か変数かに関係なく、名前の付いた量を指す一般的な意味で使用されます。
• 初期割り当て: モデルの初期条件を決定するために使用される数式。このタイプの構造は、シミュレートされた時間の開始時に変数の値を他の値や変数から計算する方法を定義するためにのみ使用できます。
• ルール: モデル内の一連の反応に基づいて構築された微分方程式と組み合わせて使用​​される数式。これは、変数の値を他の変数から計算する方法を定義したり、変数の変化率を定義したりするために使用できます。モデル内の一連のルールは、反応速度方程式とともに使用して、時間に対するモデルの動作を決定できます。一連のルールは、シミュレートされた時間全体にわたってモデルを制約します。
• 制約: モデル変数の値に対する制約を定義する数式。制約は、シミュレートされた時間のすべての瞬間に適用されます。モデル内の制約セットは、時間に関するモデルの動作を決定するために使用しないでください。
• 反応: 1 つ以上の種の量を変更できる変換、輸送、または結合プロセスを説明するステートメント。たとえば、反応は、特定のエンティティ (反応物) が他の特定のエンティティ (生成物) に変換される方法を説明する場合があります。反応には、反応が起こる速さを説明する運動速度式が関連付けられています。
• イベント: トリガー条件が満たされたときに、あらゆるタイプの変数セット (種の濃度、コンパートメント サイズ、またはパラメーター値) に瞬間的かつ不連続に生じる変化を記述するステートメント。

SBML は、主にソフトウェア モデリング ツール間でシステム生物学モデルを交換したり、BiGG、BioModels、JWS Online などのリポジトリにモデルをアーカイブしたりするための形式です。SBML は XML でエンコードされ、特に数学の表現に MathML を使用しているため、人間が判読できる形式ではありません。そのため、他のグループが SBML との間で変換できる人間が判読できる形式を開発しました。

SBML ショートハンドは、SBML とショートハンド表記を相互変換するための仕様と関連する Python ツールです。この形式は、2006 年以前に英国ニューカッスルのシステム生物学グループによって開発されました。^[24]その目的は、モデラーが生の XML を記述したり GUI ツールを使用したりすることなく、より迅速にモデルを作成できるようにすることです。mod2sbml.py と sbml2mod.py の 2 つの Python ツールが提供されています。変換を支援するには、Python 用のlibSBMLパッケージが必要です。現在、SBML ショートハンドは SBML レベル 3、バージョン 1 をサポートしています。

次のコードは、単純な酵素基質メカニズムを記述するために使用される SBML 略記の例です。

@compartments
 セル= 1 
@species
 セル:基質= 10
 セル:酵素= 5
 セル:複合体= 0
 セル:生成物= 0 
@parameters 
 k1 = 1 
 k1r = 2 
@reactions 
@rr =結合
 基質+酵素 -> 複合体
 k1 *基質*酵素- k1r *複合体
@r =変換
 複合体 -> 生成物 + 酵素
 kcat *複合体 :  kcat = 3

Antimonyは、Jarnacモデリングアプリケーションで実装された以前のDSLに基づいています。^[25]これは、SCAMPモデリングアプリケーションに基づいています。 ^[26]これは、最終的に、BIOSIMシミュレータ用にDavid Garfinkelが開発したDSL言語からインスピレーションを得ました。^[27]

SBML 省略形と同様に、アンチモニーは SBML の簡略化されたテキスト表現を提供します。最小限の句読点を使用するため、テキストが読みやすく理解しやすくなります。また、ユーザーがコメントを追加することもできます。アンチモニーは、C/C++ ^[28]と文法パーサーとしてBison を使用して実装されています。ただし、ディストリビューションには Python バインディングも含まれており、pip を使用してインストールすると Python から簡単に使用できます。また、Tellurium パッケージ経由でも入手できます。^[29]最近では、JavaScript/WASM バージョン^[30]が生成され、Antimony 言語を Web 上で使用できるようになりました。Web サイト ツール makesbml は、Javascript バージョンを使用します。^[31]アンチモニーは SBML レベル 3、バージョン 2 をサポートしています。また、アンチモニーは、階層モデル構成、フラックス バランス制約、およびディストリビューションの SBML パッケージもサポートしています。

次の例は、アンチモンを使用して単純な酵素反応速度論モデルを記述する方法を示しています。

  結合:基質+酵素->複合体; k1 *基質*酵素- k1r *複合体;変換:複合体->生成物+酵素; kcat *複合体;           
          

  // 種の初期化
基質= 10 ;酵素= 5 ;複合体= 0 ;生成物= 0 ;    
    
    
    

  // 変数の初期化
k1 = 1 ; k1r = 2 ; kcat = 3 ;    
    
    

2020 年 2 月現在、約 300 のソフトウェア システムが SBML のサポートを宣伝しています。最新のリストは、SBML.org でホストされている SBML ソフトウェア ガイドの形式で入手できます。

SBML は、活発な電子メール ディスカッション リストや半年ごとのワークショップを通じて、システム生物学用のソフトウェア プラットフォームを作成するコミュニティによって開発されてきました。また、現在も開発が続けられています。会議は、他の生物学会議、特に国際システム生物学会議 (ICSB) と併せて開催されることがよくあります。コミュニティの取り組みは、5 人のメンバーで構成される選出された編集委員会によって調整されています。各編集者は、3 年間の非更新任期で選出されます。

オンラインモデル検証ツールや、C、C++、Java、Python、Mathematica、MATLABなどの言語でプログラムされたソフトウェアにSBMLを組み込むためのオープンソースライブラリなどのツールは、SBMLチームとSBMLコミュニティ全体によって開発されています。^[32]

SBMLはRFC 3823で規定された公式のIETF MIMEタイプである。 ^[33]

• バイオモデルデータベース
• バイオパックス
• セルML
• ミアセ
• ミリアム
• システム生物学オントロジー
• システム生物学のグラフィカル表記

• SBMLホームページ
• Nature PrecedingsからのSBML関連のプレゼンテーションとポスター
• 生物学ネットワークにおける計算モデリング