cAMP依存性経路

分子生物学の分野では、アデニル酸シクラーゼ経路としても知られるcAMP依存性経路は、細胞間コミュニケーションに使用されるGタンパク質共役受容体によって引き起こされるシグナル伝達カスケードである。^{[ 1 ]}

cAMPは1950年代半ばにアール・サザーランドとテッド・ラルによって発見されました。cAMPはCa2 ⁺とともにセカンドメッセンジャーと考えられています。サザーランドは、セカンドメッセンジャーとしてcAMPを必要とするグリコーゲン分解におけるエピネフリンの作用機序の発見により、1971年にノーベル賞を受賞しました。^{[ 2 ]}

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、さまざまな細胞外刺激に反応する膜貫通タンパク質の大きなファミリーです。各GPCRは、小さな分子のカテコールアミン、脂質、神経伝達物質から大きなタンパク質ホルモンまで、サイズが異なる特定のリガンド刺激に結合して活性化されます。 ^{[ 3 ]} GPCRが細胞外リガンドによって活性化されると、受容体に構造変化が誘発され、それが結合している細胞内ヘテロ三量体Gタンパク質複合体に伝達されます。刺激されたGタンパク質複合体のG _s αサブユニットはGDPをGTPと交換し、複合体から放出されます。^{[ 4 ]}

cAMP依存性経路では、活性化されたG _{sαサブユニットが}アデニル酸シクラーゼと呼ばれる酵素に結合して活性化し、この酵素がATPを環状アデノシン一リン酸（cAMP）に変換する反応を触媒する。^{[ 5 ]}セカンドメッセンジャーであるcAMP の濃度の上昇は、

• 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル^{[ 6 ]}
• cAMPによって活性化される交換タンパク質（EPAC）^{[ 7 ]}、例えばRAPGEF3など
• ポパイドメイン含有タンパク質（Popdc）^{[ 8 ]}
• プロテインキナーゼA （PKA）と呼ばれる酵素。^{[ 9 ]}

PKA酵素はcAMP依存性酵素としても知られており、cAMPが存在する場合にのみ活性化されます。PKAが活性化されると、以下のような他の多くのタンパク質をリン酸化します。 ^{[ 10 ]}

• グリコーゲンをグルコースに変換する酵素
• 心臓の筋肉収縮を促進し、心拍数を増加させる酵素
• 遺伝子発現を調節する転写因子
• AMPA受容体もリン酸化する^{[ 11 ]}

GPCRと最終的な分子標的との間のcAMP依存性経路を介したシグナル伝達の特異性は、GPCR、アデニル酸シクラーゼ、およびエフェクタータンパク質を含む多タンパク質複合体の形成によって達成される可能性がある。^{[ 12 ]}

ヒトでは、cAMPは最初に発見されたキナーゼの1つであるプロテインキナーゼA（PKA、 cAMP依存性プロテインキナーゼ）を活性化することによって作用します。PKAは2つの触媒サブユニットと2つの調節サブユニットの4つのサブユニットから構成されています。cAMPは調節サブユニットに結合します。 ^{[ 13 ]}これにより、調節サブユニットは触媒サブユニットから分離されます。触媒サブユニットは核内に入り、転写に影響を与えます。その他の効果は主にcAMP依存性プロテインキナーゼに依存し、細胞の種類によって異なります。

cAMP依存性経路は、多くの生物や生命過程に必要である。さまざまな細胞応答はcAMPによって媒介される。これには、心拍数の増加、コルチゾールの分泌、グリコーゲンと脂肪の分解などが含まれる。cAMPは、脳の記憶の維持、心臓の弛緩、腎臓での水分吸収に不可欠である。^{[ 14 ]} この経路は、酵素を活性化し、遺伝子発現を調節することができる。既存の酵素の活性化ははるかに速いプロセスであるが、遺伝子発現の調節ははるかに長く、数時間かかる場合がある。cAMP経路は、cAMPの機能喪失（阻害）と機能獲得（増加）によって研究されている。

cAMP依存性経路が制御されない場合、最終的には過剰増殖につながり、がんの発症や進行に寄与する可能性がある。

活性化されたGPCRは、結合しているGタンパク質複合体の構造変化を引き起こし、その結果、Gsα_サブユニットがGDPをGTPに交換し、βサブユニットおよびγサブユニットから分離します。Gsα_サブユニットは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ATPを速やかにcAMPに変換します。これにより、cAMP依存性経路が活性化されます。この経路は、下流でアデニル酸シクラーゼまたはPKAを直接活性化することによっても活性化されます。

cAMP経路を活性化する分子には以下のようなものがある。

• コレラ毒素- cAMPレベルを上昇させる
• フォルスコリン-アデニル酸シクラーゼを活性化するジテルペン天然物
• カフェインとテオフィリンはcAMPを分解するcAMPホスホジエステラーゼを阻害するため、通常よりも高いレベルのcAMPが維持される。
• ブクラデシン（ジブチリルcAMP、db cAMP） - ホスホジエステラーゼ阻害剤でもある
• 百日咳毒素は、GiをGDP（不活性）型に阻害することでcAMPレベルを上昇させる。これによりアデニル酸シクラーゼ活性が増加し、cAMPレベルが上昇する。その結果、インスリンが増加し、低血糖を引き起こす可能性がある。

Gsαサブユニットは_、 GTPをGDPに加水分解する反応をゆっくりと触媒し、その結果Gsタンパク質が不活性化され_、 cAMP経路が遮断される。この経路は、アデニル酸シクラーゼを直接阻害したり、PKAによってリン酸化されたタンパク質を脱リン酸化したりすることによって、下流で不活性化される場合もある。

cAMP経路を阻害する分子には以下のようなものがある。

• cAMPホスホジエステラーゼは、ホスホジエステル結合を切断することでcAMPをAMPに変換し、その結果cAMPレベルを低下させる。
• G _iタンパク質は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、cAMPレベルを低下させるGタンパク質である。

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