アクチビンとインヒビン

インヒビン、ベータA
アクチビン二量体（2ARV.pdb より）
識別子
シンボル	インド
代替記号	アクチビンA
NCBI遺伝子	3624
HGNC	6066
オミム	147290
参照シーケンス	NM_002192
ユニプロット	P08476
その他のデータ
軌跡	第7章 p15-p13
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

アクチビンとインヒビンは、ほぼ正反対の生物学的効果を持つ2つの密接に関連したタンパク質 複合体です。1986年に特定された^{[1] [2]アクチビンは、} FSHの 生合成と分泌を促進し、月経周期の調節に関与しています。アクチビンは、細胞増殖、分化、アポトーシス、^[3] 代謝、恒常性、免疫応答、創傷修復、^[4]および内分泌機能における役割を含む、他の多くの機能を発揮することがわかっています。逆に、インヒビンはFSH合成をダウンレギュレーションし、FSH分泌を阻害します。^{[5]インヒビンの存在は1916年に早くも仮説が立てられましたが、1970年代半ばの}ニーナ・シュワルツとコーネリア・チャニングの研究まで存在が実証されず、その後10年後に両方のタンパク質が分子的に特徴付けられました。^[6]

アクチビンは、 2つの同一または非常に類似したβサブユニットからなる二量体です。インヒビンも二量体であり、最初の成分はアクチビンのβサブユニットと類似または同一のβサブユニットです。しかし、アクチビンとは対照的に、インヒビン二量体の2番目の成分は、より遠縁のαサブユニットです。^{[7] [8]アクチビン、インヒビン、および}抗ミュラー管ホルモン、骨形成タンパク質、成長分化因子などの構造的に関連する他の多くのタンパク質は、 TGF-βタンパク質スーパーファミリーに属します。^[9]

アクチビンとインヒビンのタンパク質複合体はどちらも二量体構造で、各複合体では2つのモノマーが単一のジスルフィド結合で互いに結合しています。^[10]さらに、両方の複合体は同じ関連遺伝子とタンパク質ファミリーに由来していますが、サブユニットの構成が異なります。^[7]以下は、最も一般的なインヒビンとアクチビンの複合体とそのサブユニットの構成の一覧です。

αサブユニットとβサブユニットの配列類似性は約25%であるが、βサブユニット間の類似性は約65%である。^[9]

哺乳類では、アクチビンβ _A、アクチビンβ _B、アクチビンβ _C、アクチビンβ _Eと呼ばれる4つのβサブユニットが報告されている。アクチビンβ _Aとβ _{B は}、インヒビンの2つのβサブユニットと同一である。5番目のサブユニットであるアクチビンβ _Dは、アフリカツメガエルで報告されている。2つのアクチビンβ _AサブユニットからアクチビンAが生成され、1つのβ _{A サブ}ユニットと1つのβ _BサブユニットからアクチビンABが生成され、以下同様に続く。理論的に可能なヘテロ二量体は様々であるが、すべてではないことが報告されている。^{[11] [12]}サブユニットは、単一の共有ジスルフィド結合によって連結されている。

βCサブユニットは_βAまたはβB_{サブユニットとアクチビンヘテロ二量体を}形成できるが、インヒビンαとは二量体を形成することができない。^[13]

アクチビンは、生殖腺、下垂体、胎盤、その他の臓器 で生成されます。

• 卵胞において、アクチビンはFSH結合とFSH誘導性芳香族化を増加させます。卵巣と精巣におけるLH作用を強化するアンドロゲン合成に関与します。男性では、アクチビンは精子形成を促進します。
• アクチビンは創傷皮膚で強く発現しており、トランスジェニックマウスの表皮におけるアクチビンの過剰発現は創傷治癒を改善し、瘢痕形成を促進する。創傷修復および皮膚形態形成におけるアクチビンの作用は、用量依存的にケラチノサイトおよび間質細胞を刺激することによる。^[14]
• アクチビンは、前立腺、肺、特に腎臓などの分岐器官の形態形成も制御します。アクチビン A はI 型コラーゲンの発現レベルを増加させ、アクチビン A が線維芽細胞の強力な活性化因子として作用することを示唆しています。
• 発達中のアクチビンの欠乏は神経発達障害を引き起こします。
• アクチビンAのアップレギュレーションは多能性幹細胞を中内胚葉運命へと導き、幹細胞の分化とオルガノイド形成に有用なツールを提供します。^[15]

インヒビンは女性と男性の両方においてFSH産生を阻害する。インヒビンは視床下部からのGnRHの分泌を阻害しない。^{[16] [17]}しかし、全体的なメカニズムは性別によって異なります。

インヒビンは、生殖腺、下垂体、胎盤、黄体などの臓器 で生成されます。

FSH は卵巣内の卵胞の顆粒膜細胞からのインヒビンの分泌を刺激します。インヒビンは FSH を抑制します。

• インヒビン B は卵胞期初期から中期にかけてピークに達し、排卵時に 2 度目のピークに達します。
• インヒビンAは黄体中期にピークに達します。

インヒビンの分泌はGnRHによって減少し、インスリン様成長因子-1 (IGF-1) によって促進されます。

インヒビンは精巣内の精細管にあるセルトリ細胞^[18]から分泌されます。アンドロゲンはインヒビンの産生を刺激します。このタンパク質は精子形成を局所的に調節する働きもあると考えられます。^[19]

スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、アクチビンは、細胞質ドメインに 固有のセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つ2 種類の細胞表面膜貫通受容体(タイプ I および II)と相互作用します。

• アクチビン1型受容体：ACVR1、ACVR1B、ACVR1C
• アクチビン2型受容体：ACVR2A、ACVR2B

アクチビンはII型受容体に結合し、I型アクチビン受容体のリクルートメント、リン酸化、活性化につながるカスケード反応を開始します。次に、細胞質SMADタンパク質の2つであるSMAD2とSMAD3と相互作用し、リン酸化します。

その後、Smad3 は核に移行し、多量体化を通じてSMAD4と相互作用し、多種多様な遺伝子の発現を担う 転写因子複合体として調節されます。

アクチビンとは対照的に、インヒビンの作用機序についてはほとんどわかっていないが、アクチビン受容体への結合および/またはインヒビン特異的受容体への結合に関してアクチビンと競合する可能性がある。^[8]

アクチビンAは、痩せた人に比べて肥満者の脂肪組織に多く含まれています。 ^{[20]アクチビンAは}脂肪細胞 前駆細胞の増殖を促進し、脂肪細胞への分化を阻害します。 ^{[20]アクチビンAは}マクロファージ内の炎症性サイトカインも増加させます。^[20]

アクチビン受容体ACVR1の遺伝子の変異は進行性骨化性線維異形成症を引き起こします。これは筋肉と軟部組織が徐々に骨組織に置き換わる致命的な病気です。^[21]この病気は余分な骨格が形成されるのが特徴で、動けなくなり、最終的には窒息死します。^[21] ACVR1の変異により、通常は受容体の拮抗薬として作用し骨形成（骨の成長）を阻害するアクチビンAが受容体のアゴニストとして作用し、過活動の骨の成長を誘発します。^[21] 2015年9月2日、リジェネロン・ファーマシューティカルズは、この病気の動物モデルで効果的に病気を治すアクチビンAの抗体を開発したと発表しました。^[22]

ACVR1遺伝子の変異は癌、特にびまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）とも関連していることが報告されている。^{[23] [24] [25]}

アクチビンBレベルの上昇とアクチビンAレベルの正常さは、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群のバイオマーカーとなる可能性がある。^[26]

アクチビンAは多くの癌で過剰発現しており、メラノーマにおける適応性抗腫瘍免疫応答を阻害することで腫瘍形成を促進することが示されています。^[27]

インヒビンAの定量は、妊娠16～18週の妊娠中に実施できる出生前4項目スクリーニングの一部です。インヒビンAの上昇（ β-hCGの上昇、AFPの減少、エストリオールの減少とともに）は、ダウン症候群の胎児の存在を示唆します。^[28]スクリーニング検査として、異常な4項目スクリーニング検査の結果は、より確定的な検査で追跡する必要があります。

また、卵巣癌のマーカーとしても使用されている。^{[29] [30]}

インヒビンBは、精子形成機能および男性不妊のマーカーとして使用されることがあります。平均血清インヒビンB値は、妊娠可能な男性（約140 pg/mL）の方が不妊男性（約80 pg/mL）よりも有意に高くなっています。^[31]無精子症の男性では、インヒビンB検査が陽性の場合、精巣精子採取（TESE）による妊娠成功の可能性がわずかに高まりますが、関連性はそれほど大きくなく、非閉塞性無精子症における精巣内の精子の存在を予測する感度は0.65（95%信頼区間[CI]：0.56〜0.74）、特異度は0.83（CI：0.64〜0.93）でした。^[32]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるアクチビン
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるインヒビン
• Grusch M、Kreidl E (2008 年 8 月 1 日)。「肝臓生物学と肝細胞癌におけるアクチビンとフォリスタチン」。SciTopics。Elsevier。2008年12 月 9 日時点のオリジナルからアーカイブ。2008年12 月 24 日閲覧。