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| 神経変性疾患 | |
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| 左側の正常な脳と、最も一般的な神経変性疾患であるアルツハイマー病患者の右側の脳の構造変化との対比[1] | |
| 専門 | 神経学、精神医学 |
神経変性疾患は、神経細胞の進行性の喪失によって引き起こされ、神経変性と呼ばれるプロセスです。[2] [3]ニューロンの損傷は、最終的にニューロンの死につながることもあります。神経変性疾患には、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多系統萎縮症、タウオパチー、プリオン病などがあります。神経変性は、分子から全身にわたる神経回路の多くの異なるレベルで脳に見られます。[4]ニューロンの進行性変性を逆転させる方法は知られていないため、これらの疾患は不治の病と考えられていますが、研究により、神経変性の2つの主な要因は酸化ストレスと炎症であることが示されています。[5] [6] [7] [8]生物医学的研究では、非定型タンパク質集合体（タンパク質障害など）や誘導細胞死など、細胞内レベルでこれらの疾患の間に多くの類似点があることが明らかになっています。 [9] [10]これらの類似点は、ある神経変性疾患に対する治療法の進歩が他の疾患も改善する可能性があること を示唆しています。
神経変性疾患に関しては、2019年には世界中で5,500万人が認知症を患っており、2050年までにこの数字は1億3,900万人に増加すると推定されています。[11]
特定の疾患
神経変性の影響は、影響を受ける特定の領域によって大きく異なり、運動に関連する問題から認知症の発症まで多岐にわたります。[12] [13]
アルツハイマー病
アルツハイマー病（AD）は慢性の神経変性疾患であり、大脳皮質および特定の皮質下構造のニューロンおよびシナプスが失われ、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質および帯状回の一部が著しく萎縮します。 [ 14 ]これは最も一般的な神経変性疾患です。[1]アルツハイマー病の治療法を見つけるために数十億ドルが費やされているにもかかわらず、効果的な治療法は見つかっていません。[15]臨床試験では、安定した効果的なAD治療戦略の失敗率は99.5%です。[16] この失敗率の理由には、不適切な薬物投与量、無効なターゲットおよび参加者の選択、およびADの病態生理学に関する知識不足が含まれます。現在、アルツハイマー病の診断は標準以下であり、臨床診断のさまざまな側面でより優れた方法を活用する必要があります。[17]アルツハイマー病の誤診率は20％です。[17]
ADの病理は、主にアミロイドプラークと神経原線維変化の存在によって特徴付けられる。プラークは、通常39～43アミノ酸長のアミロイドβ（A-βまたはAβとも表記される）と呼ばれる小さなペプチドから構成される。アミロイドβは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるより大きなタンパク質の断片であり、ニューロンの膜を貫通する膜貫通タンパク質である。APPは、正常なニューロンの成長、生存、および損傷後の修復に役割を果たしていると思われる。 [18] [19] APPは、ガンマセクレターゼやベータセクレターゼなどの酵素によって小さな断片に切断される。[20]これらの断片の1つがアミロイドβの原線維を生成し、それが自己集合して高密度の細胞外アミロイドプラークを形成する。[21] [22]
パーキンソン病
パーキンソン病（PD）は、2番目に多い神経変性疾患です。[23]典型的には、運動緩慢、固縮、安静時振戦、姿勢不安定などの症状が現れます。PDの粗有病率は10万人あたり15人から12,500人まで、PDの発症率は10万人あたり15人から328人までと報告されており、アジア諸国ではそれほど一般的ではありません。
パーキンソン病は、主に中脳の黒質にあるドーパミン作動性ニューロンの死を特徴とする。この選択的細胞死の原因は不明である。特に、α-シヌクレイン-ユビキチン複合体および凝集体が、罹患ニューロン内のレビー小体に蓄積することが観察されている。RAB1などのタンパク質輸送機構および調節の欠陥が、この疾患メカニズムに関与している可能性があると考えられている。[24] α-シヌクレインの軸索輸送障害も、レビー小体への蓄積につながる可能性がある。実験により、培養ニューロンの軸索を通る野生型および2つの家族性パーキンソン病関連変異α-シヌクレインの輸送速度が低下することが明らかになった。[25] α-シヌクレインによる膜損傷は、パーキンソン病の別のメカニズムである可能性がある。[26]
主な既知の危険因子は年齢です。α-シヌクレイン（SNCA）、ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）、グルコセレブロシダーゼ（GBA）、タウタンパク質（MAPT）などの遺伝子の変異も、遺伝性パーキンソン病を引き起こしたり、パーキンソン病のリスクを高めたりする可能性があります。[27]パーキンソン病は2番目に多い神経変性疾患ですが、診断の問題は依然として残っています。[28]嗅覚の問題はパーキンソン病（PD）の一般的な症状ですが、一部の神経科医はその有効性に疑問を抱いています。[28]この評価方法は、医療専門家の間で論争の的となっています。[28]腸内微生物叢はパーキンソン病の診断に役割を果たす可能性があり、研究ではパーキンソン病治療の将来に革命をもたらす可能性のあるさまざまな方法が示唆されています。[29]
ハンチントン病
ハンチントン病（HD）は、ハンチンチン遺伝子（HTT）の変異によって引き起こされる、まれな常染色体優性神経変性疾患である。HDは、中型有棘ニューロンの喪失とアストログリオーシスを特徴とする。[30] [31] [32]最初に大きな影響を受ける脳領域は線条体であり、前頭葉と側頭葉の変性がそれに続く。[33]線条体の視床下核は、運動を開始および調整する淡蒼球に制御信号を送る。視床下核からの信号が弱いため、運動の開始と調整が減少し、その結果、この疾患の特徴的な運動、特に舞踏運動が発生する。[34]ハンチントン病は、そのタンパク質に感染したヒトでは、病気を引き起こすタンパク質が初期段階から発症に向かって作用するにもかかわらず、人生の後半になってから発症する。[35] HDは神経変性疾患であるだけでなく、神経発達の問題とも関連しています。[35]
HDはハンチンチン遺伝子のポリグルタミン鎖の拡大によって引き起こされ、その結果、変異ハンチンチンが生じる。変異ハンチンチンの凝集体はニューロン内で封入体として形成され、直接毒性を示す可能性がある。さらに、分子モーターや微小管を損傷して正常な軸索輸送を妨げ、 BDNFなどの重要な貨物の輸送に障害をもたらす可能性がある。[25]ハンチントン病には現在、病気を改善する効果的な治療法がない。[36]
多発性硬化症
多発性硬化症（MS）は中枢神経系の慢性の衰弱性脱髄疾患であり、自己免疫攻撃によって引き起こされ、神経軸索のミエリン鞘が進行性に失われます。[37]結果としてシグナル伝達速度が低下し、病変の場所に応じて認知機能と運動機能の両方の障害を含む機能喪失につながります。[37] MSの進行は炎症の増加のエピソードによって起こり、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質などの抗原が放出され、自己免疫反応を引き起こすためであると考えられています。 [38]これにより、シグナル伝達分子のカスケードが開始され、T細胞、B細胞、マクロファージが血液脳関門を通過して神経軸索のミエリンを攻撃し、炎症を引き起こします。[39]抗原のさらなる放出により、その後の変性が促進され、炎症が増加します。[40]多発性硬化症は炎症の程度に基づくスペクトルとして現れ、大多数の患者は回復期の後に神経細胞の劣化の早期再発と寛解を経験する。これらの個人の一部は病気のより直線的な進行に移行する可能性があるが、他の約15％は多発性硬化症の発症時に進行性経過で始まる。炎症反応は灰白質の喪失に寄与し、その結果、現在の文献は病気の自己炎症性側面と戦うことに専念している。[39] EBVとHLA-DRB1*15:01アレルとMSの発症との因果関係がいくつか提案されているが、それらは自己免疫攻撃の程度と結果として生じる炎症に寄与する可能性があり、MSの発症を決定するものではない。[39]
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、一般的にルー・ゲーリック病とも呼ばれ、上位運動ニューロン（UMN）と下位運動ニューロン（LMN）の両方が徐々に失われることを特徴とする、まれな神経変性疾患です。[41]初期症状はさまざまですが、ほとんどの患者は骨格筋の衰弱を呈し、それが進行して全身に影響を及ぼします。[41] ALSの正確な病因は不明のままです。1993年に、抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）をコードする遺伝子のミスセンス変異が、家族性ALS患者のサブセットで発見されました。最近では、TAR DNA結合タンパク質43（TDP-43）と肉腫融合（FUS）タンパク質凝集体がこの疾患の一部の症例に関係していることが判明しており、9番染色体の変異（C9orf72）が散発性ALSの最も一般的な既知の原因であると考えられています。 ALSの早期診断は、その早期発症を判定する非常に効果的な手段がないため、他の神経変性疾患よりも困難です。[41]現在、上位運動ニューロン検査によるALSの診断に関する研究が行われています。[42]ペンシルバニア上位運動ニューロンスコア（PUMNS）は、0～32のスコア範囲を持つ28の基準で構成されています。[42]スコアが高いほど、上位運動ニューロンにかかる負担のレベルが高いことを示します。[42] PUMNSは、罹患患者の上位運動ニューロンにかかる負担を判定するのに非常に効果的であることが証明されています。[42]
独立した研究では、SOD1変異が作用する主要な細胞部位はアストロサイトにあるという試験管内証拠が得られました。[43] [44]アストロサイトはその後、運動ニューロンに毒性効果を引き起こします。[45]毒性の具体的なメカニズムはまだ調査する必要がありますが、神経変性におけるニューロン細胞以外の細胞への関与を示唆する点で、この発見は重要です。[46]
バッテン病
バッテン病は、小児期に発症する稀で致死的な劣性神経変性疾患である。[47]バッテン病は、神経セロイドリポフスチノーシス（NCL）として知られるリソソーム蓄積疾患群の一般名であり、それぞれが特定の遺伝子変異によって引き起こされ、[47] 13の疾患がある。[48]バッテン病は非常にまれであるため、世界全体での有病率は10万人の生児に1人程度である。[48]北米では、NCL3疾患（若年性NCL）は通常4歳から7歳の間に発症する。 [49]バッテン病は、運動障害、てんかん、認知症、視力喪失、寿命の短縮を特徴とする。[50]視力喪失は、バッテン病の一般的な最初の兆候である。[49]視力喪失の前には、通常、認知および行動の変化、発作、歩行能力の喪失がみられる。[49]病気が進行するにつれて、不整脈や食事の困難がみられるようになるのが一般的です。[49]バテン病の診断は、臨床的徴候や症状、目の評価、脳波（EEG）、脳の磁気共鳴画像（MRI）の結果など、多くの基準を組み合わせて行われます。[48]これらの結果によって得られる診断は、遺伝子検査や生化学検査によって裏付けられています。[48]過去数年間、この病気が蔓延するのを防ぐ効果的な治療法はありませんでした。 [48]近年、バテン病の治療法の研究プロセスを迅速化するために、より多くのモデルが作成されています。 [ 48 ]
クロイツフェルト・ヤコブ病
クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）は、急速に進行する認知症を特徴とするプリオン病です。 [51]プリオンと呼ばれる誤って折り畳まれたタンパク質が脳組織に凝集し、神経細胞の死を引き起こします。[52] 変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）は、狂牛病とも呼ばれる牛海綿状脳症に感染した牛の肉から発生する感染性形態です。 [53]
リスク要因
エージング
神経変性疾患の最大のリスク要因は加齢です。ミトコンドリアDNAの変異と酸化ストレスはどちらも加齢に寄与します。[54]これらの疾患の多くは発症が遅く、つまり、それぞれの疾患において加齢とともに変化する要因があるということです。[9] 1つの不変の要因は、それぞれの疾患において、加齢とともに病気が進行するにつれてニューロンが徐々に機能を失うことです。DNA損傷の蓄積が加齢と神経変性疾患の根本的な原因であると提案されています。 [55] [56] 60歳から78歳までの健康な人の約20～40％は、作業記憶、空間記憶、エピソード記憶、処理速度など、いくつかの領域で認知能力の顕著な低下を経験します。[57]
感染症
電子健康記録を用いた研究によると、45回（このうち22回は英国バイオバンクで再現）のウイルス曝露は、感染後15年まで神経変性疾患のリスクを大幅に高める可能性があることが示されています。[58] [59]
メカニズム
遺伝学
多くの神経変性疾患は遺伝子変異によって引き起こされ、そのほとんどは全く無関係な遺伝子に存在します。多くの異なる疾患において、変異遺伝子には共通の特徴、すなわちCAGヌクレオチドトリプレットの繰り返しがあります。CAGはアミノ酸グルタミンをコードします。CAGの繰り返しによりポリグルタミン（ポリQ）領域が形成されます。このような変異に関連する疾患は、トリヌクレオチド反復疾患として知られています。[60] [61]
ポリグルタミン反復は典型的には優性病因となる。余分なグルタミン残基は、不規則なタンパク質の折り畳みと分解経路、細胞内局在の変化、他の細胞タンパク質との異常な相互作用など、さまざまな方法で毒性特性を獲得する可能性がある。[60]ポリQ研究では、反復拡大という明確に定義されたトリガーがあるため、さまざまな動物モデルが使用されることが多い。線虫（C.エレガンス）、ショウジョウバエ（ショウジョウバエ）、マウス、非ヒト霊長類のモデルを使用して広範な研究が行われてきた。[61] [62]
ハンチントン病や脊髄小脳失調症など、9つの遺伝性神経変性疾患はCAGトリヌクレオチドとポリQトラクトの拡大によって引き起こされます。[63]
エピジェネティクス
このタイプの病理では、特定の遺伝子のエピジェネティックな修飾の存在が実証されています。一例として、FKBP5遺伝子は加齢とともに発現が徐々に増加し、 ADのin vitroおよびマウスモデルの両方でブラーク病期分類およびタウ病理の増加に関連しています。[64]
タンパク質のミスフォールディング
いくつかの神経変性疾患は、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集に関連しているため、プロテオパシーに分類されます。タンパク質毒性は、多くの神経変性疾患の主要なメカニズムの1つです。[65]
- α-シヌクレイン:パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症など、レビー小体型を特徴とする病態では、凝集して不溶性原線維を形成することがあります。α-シヌクレインは、レビー小体原線維の主要構造成分です。さらに、非アミロイドβ成分 (NAC) として知られるα-シヌクレイン断片は、アルツハイマー病のアミロイド斑に見られます。
- タウ： 過剰リン酸化 タウタンパク質は、アルツハイマー病における神経原線維変化の主成分です。タウ原線維は、行動変異型前頭側頭型認知症に見られるピック小体の主成分です。
- アミロイドβ：アルツハイマー病におけるアミロイドプラークの主成分。
- プリオン：プリオン病および伝染性海綿状脳症の主成分。
細胞内メカニズム
タンパク質分解経路
パーキンソン病とハンチントン病はどちらも発症が遅く、細胞内の毒性タンパク質の蓄積に関連しています。タンパク質の凝集によって引き起こされる疾患はプロテオパシーとして知られており、主に以下の構造の凝集体によって引き起こされます。[9]
- 細胞質、例えばパーキンソン病やハンチントン病
- 核、例：脊髄小脳失調症1型（SCA1）
- 小胞体（ER）（ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症を引き起こすニューロセルピン変異で見られる）
- 細胞外に排出されるタンパク質、アルツハイマー病におけるアミロイドβ
真核細胞が問題のあるタンパク質や細胞小器官を除去するために使用する主な手段は 2 つあります。
- ユビキチン-プロテアソーム:タンパク質ユビキチンは酵素とともに、ポリQ拡張やα-シヌクレインなどのプロテオパシーを引き起こす多くのタンパク質の分解に重要な役割を果たします。研究によると、プロテアソーム酵素はこれらの不規則なタンパク質を正しく切断できない可能性があり、その結果、より毒性の高い種が生成される可能性があると示唆されています。これは、細胞がタンパク質を分解するために使用する主な経路です。[9]
- プロテアソーム活性の低下は、細胞内タンパク質凝集体が形成されるモデルと一致している。これらの凝集体が神経変性の原因なのか結果なのかはまだわかっていない。[9]
- オートファジー-リソソーム経路：プログラム細胞死（PCD）の一種で、タンパク質が凝集しやすい（つまりプロテアソームの基質として適していない）場合に好ましい経路となる。これは、マクロオートファジーとシャペロン介在性オートファジー（CMA）の2つのオートファジー形式に分けられる。[9]
- マクロオートファジーは飢餓状態や特定のアポトーシス経路における高分子の栄養リサイクルに関与しており、欠如している場合はユビキチン化された封入体の形成につながる。ニューロンに限定されたマクロオートファジー遺伝子ノックアウトを持つマウスの実験では、神経変性につながるニューロン内凝集体が形成される。[9]
- シャペロンを介したオートファジーの欠陥も神経変性につながる可能性がある。研究では、変異タンパク質がリソソーム膜上のCMA経路受容体に結合し、それによって自分自身の分解だけでなく他の基質の分解も阻害することが示されている。[9]
膜損傷
モノマーまたはオリゴマータンパク質による細胞小器官の膜への損傷も、これらの疾患の一因となる可能性があります。α-シヌクレインは膜の湾曲を誘導して膜を損傷し、[26]人工リン脂質小胞とインキュベートすると、広範な管状化と小胞化を引き起こします。[26] これらの脂質小胞から形成される管は、ミセル管と二重層管の両方で構成されています。膜の湾曲の広範な誘導は細胞に有害であり、最終的には細胞死につながります。管状構造とは別に、α-シヌクレインはアポリポタンパク質に似たリポタンパク質ナノ粒子を形成することもできます。
ミトコンドリア機能障害
神経変性における細胞死の最も一般的な形態は、内因性ミトコンドリアアポトーシス経路によるものである。この経路は、ミトコンドリア膜間腔からのシトクロム cの放出を調節することにより、カスパーゼ 9 の活性化を制御する。活性酸素種(ROS) は、ミトコンドリア呼吸鎖活動の正常な副産物である。ROS 濃度は、マンガンスーパーオキシドディスムターゼ (SOD2) やグルタチオンペルオキシダーゼなどのミトコンドリア抗酸化物質によって媒介される。ROS (酸化ストレス)の過剰生成は、すべての神経変性疾患の中心的な特徴である。ROS の生成に加えて、ミトコンドリアは、カルシウム恒常性、PCD、ミトコンドリアの分裂と融合、ミトコンドリア膜の脂質濃度、ミトコンドリアの透過性遷移などの生命維持機能にも関与している。神経変性につながるミトコンドリア病は、少なくともある程度は、これらすべての機能に影響を及ぼす可能性が高い。[66]
ミトコンドリア機能不全と酸化ストレスが神経変性疾患の発症に原因的な役割を果たしているという強力な証拠があり、その中にはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症の4つのよく知られた疾患も含まれています。[54]
ニューロンは、高い転写レベル、高い酸素消費量、弱い抗酸化防御に関連する強力な代謝活動のために、酸化ダメージに対して特に脆弱です。 [67] [68]
DNA損傷
脳は消費された酸素の5分の1ほどを代謝し、酸化代謝によって生成される活性酸素種は脳におけるDNA損傷の主な原因です。DNAはタンパク質生成の設計図であり、他の分子とは異なり再合成によって単純に置き換えることができないため、細胞のDNAへの損傷は特に有害です。有糸分裂後のニューロンはDNA損傷（酸化病変や特定の種類のDNA鎖切断など）に対して脆弱であり、修復機構の活動が徐々に低下するため、加齢とともにDNA損傷が蓄積し、脳の老化や神経変性の一因となる可能性があります。[69] DNA一本鎖切断は一般的であり、神経変性疾患である運動失調・眼球運動失行症と関連しています。[70] [68]脳における酸化DNA損傷の増加は、アルツハイマー病やパーキンソン病と関連しています。[70] DNA修復の欠陥は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、コケイン症候群、パーキンソン病、色素性乾皮症などの神経変性疾患と関連していることが報告されている。[70] [69]
軸索輸送
軸索腫脹および軸索球状体は、多くの異なる神経変性疾患で観察されている。これは、欠陥のある軸索が疾患ニューロンに存在するだけでなく、細胞小器官の蓄積により特定の病理学的障害を引き起こす可能性があることを示唆している。軸索輸送は、キネシンおよび細胞質ダイニン、微小管、カーゴ、およびミトコンドリアへの損傷を含むさまざまなメカニズムによって阻害される可能性がある。[25]軸索輸送が著しく阻害されると、ワラー様変性として知られる変性経路がしばしば引き起こされる。[71]
プログラム細胞死
プログラム細胞死（PCD）は、細胞内プログラムによって媒介されるあらゆる形態の細胞死である。 [72]このプロセスは、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性疾患で活性化される可能性がある。[73]神経変性疾患で観察されるPCDは、直接病原性である可能性があるが、PCDは他の傷害または疾患プロセスに反応して発生する可能性がある。[10]
アポトーシス（タイプI）
アポトーシスは、多細胞生物におけるプログラム細胞死の一種です。プログラム細胞死 (PCD) の主な種類の 1 つであり、特徴的な細胞形態と細胞死につながる一連の生化学的イベントを伴います。
- 外因性アポトーシス経路：細胞外因子が細胞表面死受容体（Fasなど）を活性化し、カスパーゼ-8または-10が活性化されるときに発生します。[10]
- 内因性アポトーシス経路：ミトコンドリアからのシトクロムcの放出または小胞体の機能不全により生じ、それぞれカスパーゼ9の活性化につながる。核とゴルジ体もダメージセンサーを持つ細胞小器官であり、細胞をアポトーシス経路に導く可能性がある。[10] [74]
カスパーゼ（システインアスパラギン酸プロテアーゼ）は、非常に特定のアミノ酸残基を切断します。カスパーゼには、イニシエーターカスパーゼとエフェクターカスパーゼの2種類があります。イニシエーターカスパーゼは、エフェクターカスパーゼの不活性型を切断します。これによりエフェクターが活性化され、次に他のタンパク質を切断してアポトーシスが開始されます。[10]
オートファジー（タイプII）
オートファジーは細胞内貪食作用の一種で、細胞が損傷した細胞小器官や誤って折り畳まれたタンパク質をオートファゴソームに包み込み、オートファゴソームがリソソームと融合して内容物を破壊し、活発に消費する。多くの神経変性疾患は異常なタンパク質凝集体を示すため、オートファジーの欠陥が神経変性の一般的なメカニズムである可能性があると仮定されている。[10]
細胞質型（タイプIII）
PCD は、非アポトーシス過程、つまりタイプ III または細胞質細胞死によっても発生する可能性があります。たとえば、タイプ III PCD は栄養毒性、つまり栄養因子受容体の過剰活性化によって引き起こされる可能性があります。PCD を誘発する細胞毒素は、低濃度では壊死を引き起こし、高濃度ではアポネクローシス (アポトーシスと壊死の組み合わせ) を引き起こします。アポトーシス、非アポトーシス、壊死のどの組み合わせがさまざまな種類のアポネクローシスを引き起こすのかは、まだ正確にはわかっていません。[10]
トランスグルタミナーゼ
トランスグルタミナーゼは人体、特に脳に広く存在する酵素 です。 [75]
トランスグルタミナーゼの主な機能は、イソペプチド結合と呼ばれる共有結合の一種によって、タンパク質とペプチドを分子内および分子間で結合し、アミド基転移または架橋と呼ばれる反応を起こすことである。[75]
これらのタンパク質とペプチドはトランスグルタミナーゼと結合して凝集体を形成し、その結果生じる構造は化学的および機械的な破壊に対して極めて耐性を持つようになる。[75]
関連するヒトの神経変性疾患のほとんどは、タンパク質とペプチドで構成された異常な構造を持つという共通点がある。[75]
これらの神経変性疾患にはそれぞれ、1つ（または複数）の特定の主要タンパク質またはペプチドがあります。アルツハイマー病では、アミロイドβとタウです。パーキンソン病では、 αシヌクレインです。ハンチントン病では、ハンチンチンです。[75]
トランス グルタミナーゼ基質： アミロイドβ、タウ、 αシヌクレイン、ハンチンチンは、試験管内または生体内でトランスグルタミナーゼの基質であることが証明されており、つまり、トランスグルタミナーゼによって共有結合によって互いに結合することができ、脳内の他のトランスグルタミナーゼ基質とも結合する可能性があります。 [75]
トランスグルタミナーゼの発現増加： これらの神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）では、トランスグルタミナーゼ酵素の発現が増加することが証明されています。 [75]
これらの構造におけるイソペプチド結合の存在：これらの神経変性疾患に特徴的な異常な構造において、イソペプチド結合（トランスグルタミナーゼ反応の結果） の存在が検出されている。[75]
共局在：これらの疾患患者の脳の剖検では、 トランスグルタミナーゼを介したイソペプチド結合とこれらの異常構造の共局在が検出されている。 [75]
管理
神経変性の過程は十分に解明されていないため、神経変性から生じる疾患には未だ治療法がありません。
研究における動物モデル
効果的な治療法（緩和ケアとは対照的に）を探すために、研究者らは疾患の動物モデルを用いて潜在的な治療薬を試験する。モデル生物は、標的の特定と標的の検証という2つの主な機能を実行するための安価で比較的迅速な手段を提供する。これらを組み合わせることで、疾患の重症度を軽減しようとするときに、特定の治療戦略や薬の価値を示すことができる。一例として、Medivation, Inc.の薬剤Dimebonが挙げられる。2009年、この薬剤はアルツハイマー病での使用について第3相臨床試験が行われており、ハンチントン病での使用についても第2相臨床試験が行われていた。[61] 2010年3月、第3相臨床試験の結果が発表された。アルツハイマー病の治験薬Dimebonは、軽度から中等度の疾患の患者を対象とした重要なCONNECTION試験で不合格となった。[76] CONCERTにより、ファイザーとメディベーションによるアルツハイマー病に対するディメボン（ラトレピルジン）の残りの第III相試験は2012年に失敗し、この適応症での開発は事実上終了した。[77]
アルツハイマー病のラットモデルを用いた別の実験では、視床下部プロリンリッチペプチド（PRP）-1の全身投与が神経保護効果をもたらし、海馬アミロイドβ25-35の神経変性を予防できることが実証されました。これはPRP-1に治療価値がある可能性があることを示唆しています。[78]
その他の調査方法
タンパク質分解は、不規則なタンパク質の合成と分解を防ぐという治療の選択肢を提供します。また、神経変性に関与するタンパク質凝集体を除去するためにオートファジーを活性化することにも関心があります。これらの選択肢は両方とも非常に複雑な経路を伴い、私たちはまだ理解し始めたばかりです。[9]
免疫療法の目的は、免疫システムの側面を強化することです。アルツハイマー病やその他の病気に対して、能動ワクチンと受動ワクチンの両方が提案されていますが、人間に対する安全性と有効性を証明するには、さらに研究を行う必要があります。[79]
アルツハイマー病の治療における現在の治療標的は、脳内でのタンパク質の病的な蓄積につながるアミロイド形成処理経路に関与するプロテアーゼβ-セクレターゼ[80] [非一次情報源必要]である。アミロイド前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子がβ-セクレターゼではなくα-セクレターゼ[81] [非一次情報源必要]によってスプライスされると、毒性タンパク質βアミロイドは生成されない。β-セクレターゼを標的として阻害[82]することで、アルツハイマー病の症状の原因となる神経細胞死を予防できる可能性がある。
元産婦人科医のアントニオ・バルベラ博士は、重篤な神経疾患を患う患者に卓球を処方している。[83]
参照
参考文献
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