細胞メカニズム
細胞の成長とサイズ 細胞の成長は、細胞サイズの動的な変化を通じて細胞恒常性 と細胞周期の進行を調節し、細胞増殖において重要な役割を果たします。[ 1 ] [ 5 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 21 ]
細胞が十分な増殖を伴わずに大きくなると、細胞の恒常性を維持することがますます困難になり、細胞質が希釈されて永久的な細胞周期停止に陥ります。[ 21 ] [ 22 ] p21の蓄積と関連しており、結果として S期 への再突入を妨げます。[ 23 ] [ 24 ] さらに、 mTOR シグナル伝達によって駆動されるこの停止中の細胞の持続的な成長は、細胞肥大、 SASP 、リソソーム機能亢進などの老化細胞に特徴的な表現型を引き起こします。[ 25 ] 細胞周期に再突入できる 肥大化した細胞は、DNA損傷を受けやすく、修復シグナル伝達（NHEJ経路）に異常が生じ、最終的に複製失敗と永久的な細胞周期からの離脱につながります。[ 24 ]
全体として、細胞サイズが大きいほど老化が進むという一貫した相関関係が確立されている。このメカニズム的関係を理解することは、臨床状況におけるさまざまな治療感受性に対処する上で有用である。成長シグナル変異を示す腫瘍の場合、細胞老化の細胞サイズ依存性を考慮すると、細胞周期阻害剤（CDK4/6およびCDK7阻害剤 ）はより有用な治療法となる可能性がある。[ 26 ] [ 21 ]
テロメアの役割 テロメアは 染色体の末端にあるDNAタンデムリピートであり、細胞分裂の各サイクル中に短縮します。[ 27 ] クローニングの遺伝的に有害な影響の可能性という観点から、広く関心を集めています。 細胞周期 ごとに染色体 テロメアが連続的に短縮することは、細胞の分裂回数を制限し、老化に寄与すると考えられています。十分に短縮すると、TRF2などのテロメア構造を維持するタンパク質が置き換えられ、テロメアが二本鎖切断部位として認識されます。[ 21 ] [ 23 ] プロジェリン などの老化毒素を生成し、組織を劣化させ、機能不全を起こしやすくする。[ 28 ]
癌遺伝子の役割 BRAF V600E とRasは、細胞老化に関与する2つの癌遺伝子です。BRAF V600Eは IGFBP7 の合成と分泌を介して老化を誘導します。[ 24 ] MAPKカスケードを 活性化し、その結果p53の活性化とp16 INK4a のアップレギュレーションが増加します。[ 29 ] [ 30 ]
興味深いことに、組織の癌化活性化後でも、複数の研究者が老化表現型を特定している。研究者らは、Rasの増加を特異的に引き起こす欠陥を持つ神経線維腫患者の癌化変異を有する皮膚の良性病変において老化表現型を特定した。この発見は、良性前立腺病変、UV照射されたHGF/SFトランスジェニックマウスのメラニン細胞性病変[ 31 ] [ 26 ] 、E2F活性が調節異常を起こしたマウスの下垂体過形成 [ 32 ] vitroでは 2種類の老化が存在する。INK4a/Rbおよびp53経路によって媒介される不可逆的な老化と、p53によって媒介される可逆的な老化表現型である。このことから、p53経路は老化を誘発し、最終的に腫瘍形成を軽減するための治療介入として効果的に利用できる可能性があると考えられる。[ 4 ]
p53は、腫瘍学の文脈において有望な治療的意義を持つことが示されている。2007年のNature 誌に掲載されたXueらの論文では、RNAiを用いて肝癌モデルにおける内因性p53を制御した。Xueらは、キメラ肝癌マウスモデルを用い、このモデルにras癌遺伝子を導入した。胚性前駆細胞に癌遺伝子rasを導入し、テトラサイクリン転写活性化因子（tta）タンパク質とともに、テトラサイクリン類似体であるドキシサイクリンとテトラサイクリン応答性短鎖ヘアピンRNA（shRNA）を用いてp53の発現を制御した。ドキシサイクリンが存在しない場合、マイクロRNAレベルが上昇するにつれてp53は積極的に抑制されたため、ドキシサイクリンを投与すると、p53マイクロRNAがオフになり、p53の発現が促進された。Rasを発現する肝癌は、p53の再活性化後に老化の兆候を示し、老化関連β-ガラクトシダーゼタンパク質の増加が見られた。 p53の発現が一時的に活性化または不活性化された場合でも、SA β-galを介した老化が観察された。Xueらは、機能的なp53活性のない腫瘍でp53を一時的に再活性化すると、腫瘍の退縮が観察されることを示した。細胞老化の誘導は、SASPに基づいて予想されるように、炎症性サイトカインの増加と関連していた。老化と免疫活性の増加の両方が存在すると、このマウスモデルでは肝癌の増殖を退縮および制限することができる。[ 33 ]
老化細胞の特徴 老化細胞は非常に不均一であるため、この分野のほとんどの専門家は、老化細胞の普遍的なマーカーは見つからないと考えており、老化細胞の検出にはマルチマーカーアプローチが必要であると考えている。[ 39 ] [ 39 ] [ 40 ]
老化細胞は特に皮膚 や脂肪組織 に多く見られます。[ 10 ] [ 41 ] [ 41 ]
老化細胞は、腫瘍抑制、創傷治癒、およびおそらく胚/胎盤の発達に影響を与え、加齢関連疾患において病理的な役割を果たします。[ 20 ] 老化を媒介することが知られている主要な腫瘍抑制経路は、 p14arf / p53 とINK4A/RB の2つです。[ 4 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 44 ]
凝集した p16 INK 4A 陽性老化細胞を除去すると、組織機能不全を遅らせ、最終的に寿命を延ばすことができます。 2011 年のNature の Baker らの論文では、新規トランスジーン INK-ATTAC を使用して、カスパーゼ 8 の低分子誘導活性化の作用により p16 INK4A 陽性老化細胞を誘導的に除去し、アポトーシスを引き起こしました。老化に伴う不妊、脊椎の異常な湾曲、サルコペニア、白内障、脂肪減少、皮膚の菲薄化、不整脈などの臨床病理学的特徴を経験することが知られている BubR1 H/H マウスモデルを使用して、p16INK4a 除去の影響をテストしました。これらのマウスでは、p16 INK4a は、骨格筋、眼筋、脂肪組織などの老化組織に凝集します。老化細胞を除去すれば、加齢に伴う疾患を遅らせることができることがわかった。p16は老化において重要な役割を果たすだけでなく、進行すると運動機能障害につながる関節リウマチなどの自己免疫疾患にも関与している。[ 43 ]
神経系では、老化はアストロサイト とミクログリア で報告されているが、ニューロン ではあまり理解されていない。[ 22 ] グリア細胞 に焦点を当てており、分裂しないニューロンに焦点を当てた研究は少ない。[ 46 ] ヒト脳の単一核RNA-Seqデータの解析により、p19が老化ニューロンのマーカーとして示唆され、神経原線維変化を 含むニューロンと強く関連している。[ 47 ]
一過性老化 細胞老化は本質的に負の現象ではないことを認識することが重要です。哺乳類の胚発生中、プログラムされた細胞老化は、 マクロファージの 浸潤とそれに続く老化細胞の除去を介して組織リモデリングに役割を果たします。[ 74 ] マウスの中腎 と内リンパ嚢 に関する研究では、それぞれ胚性腎臓と内耳の最終的な形態形成 における細胞老化の重要性が強調されました。 [ 74 ]
それらは組織の修復と再生を誘導する役割を果たします。[ 29 ] 線維 化 を制限します。[ 29 ] 免疫系が それらを除去してしまいます。この現象は急性老化と呼ばれます。[ 30 ] 肝星細胞 の老化は肝線維症の進行を防ぐ可能性がありますが、これは治療法として実施されておらず、肝機能障害のリスクを伴います。[ 75 ]
細胞老化の負の影響は、急性老化から慢性老化への移行時に現れる。免疫系が老化細胞の産生速度に追いつかず、おそらく加齢に伴う免疫機能の低下の結果として、これらの細胞が蓄積すると、組織の恒常性が乱れる。[ 76 ]
老化細胞除去薬 老化細胞を標的とすることは、加齢に伴う疾患を克服し、同時に複数の併存疾患を 軽減し、虚弱 の影響を緩和するための有望な戦略です。アポトーシスを誘導して老化細胞を除去することは最も簡単な選択肢であり、これを実現することが示されている薬剤がいくつかあります。[ 13 ] 老化細胞除去 薬の中には、老化細胞抗アポトーシス経路（SCAP）を利用するものがあり、これらの経路に関与するタンパク質の発現をノックアウトすると、老化細胞が死滅し、健康な細胞が残ります。[ 85 ]
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