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| エイリアス | AGRP、アグーチ関連神経ペプチド、AGRT、ART、ASIP2、AgRP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 602311; MGI : 892013; HomoloGene : 7184; GeneCards : AGRP; OMA :AGRP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アグーチ関連タンパク質（AgRP）は、アグーチ関連ペプチドとも呼ばれ、脳内のAgRP/NPYニューロンによって生成される神経ペプチドです。これは、視床下部の弓状核の腹内側部にある神経ペプチドY （NPY）を含む細胞体で合成されます。 [5] AgRPはNPYと共発現し、食欲を増進し、代謝とエネルギー消費を低下させる働きがあります。これは、最も強力で持続的な食欲刺激剤の1つです。ヒトでは、アグーチ関連ペプチドはAGRP遺伝子によってコードされています。[6] [7]
構造
AgRP は、112 個のアミノ酸からなるパラクリンシグナル伝達分子です (132 個のアミノ酸の遺伝子産物は、N 末端の 20 残基のシグナルペプチドドメインの除去によって処理されます)。1997 年に 2 つのチームによって、毛色を制御する皮膚で合成されるタンパク質であるアグーチシグナル伝達ペプチド(ASIP) との配列類似性に基づいて独立して特定されました。 [6] [7] AgRP は ASIP と約 25% 同一です。AgRPのマウス相同体は 111 個のアミノ酸 (前駆体は 131 個のアミノ酸) で構成され、ヒトタンパク質と 81% のアミノ酸同一性を共有しています。生化学的研究によると、AgRP は熱変性および酸分解に対して非常に安定しています。その二次構造は主にランダムコイルと β シートで構成され[8] 、インヒビターシスチンノットモチーフに折り畳まれます。 [9] AGRP はヒト染色体 16q22 にマッピングされ、Agrp はマウス染色体 8D1-D2 にマッピングされます。
関数
アグーチ関連タンパク質は、主に副腎、視床下核、視床下部で発現し、精巣、腎臓、肺でも低レベルの発現を示します。AgRPの食欲刺激効果は、ホルモンのレプチンによって阻害され、ホルモンのグレリンによって活性化されます。脂肪細胞は食物摂取に反応してレプチンを分泌します。このホルモンは弓状核で作用し、AgRP/NPYニューロンが食欲増進ペプチドを放出するのを阻害します。[10]グレリンはNPY/AgRPニューロン上に受容体を持ち、NPYとAgRPの分泌を刺激して食欲を増進します。AgRPは細胞内分泌顆粒に蓄えられ、制御された経路で分泌されます。[11] AgRPの転写および分泌作用は、炎症性シグナルによって制御されます。[12] AgRPのレベルは絶食中に上昇します。 AgRPは視床下部-下垂体-副腎皮質系を刺激してACTH、コルチゾール、プロラクチンを放出することが分かっています。また、IL-1-βに対するACTH反応を増強するため、炎症に対する神経内分泌反応の調節に役割を果たす可能性があります。[13]逆に、AgRP分泌ニューロンは室傍核（PVN）からのTRHの放出を抑制し、飢餓時のエネルギー節約に寄与する可能性があります。 [14]この経路はフィードバックループの一部であり、PVNからのTRH分泌ニューロンがAgRPニューロンを刺激します。[15]
機構
AGRPはメラノコルチン受容体、具体的にはMC3-RとMC4-Rの競合的拮抗薬であることが実証されている。メラノコルチン受容体のMC3-RとMC4-Rは、代謝と体重制御に直接関係している。これらの受容体は、ペプチドホルモンのα-MSH（メラノサイト刺激ホルモン）によって活性化され、アグーチ関連タンパク質によって拮抗される。[16] α-MSHはMCRファミリーのほとんどのメンバー（ MC2-Rを除く）に広く作用するのに対し、AGRPはMC3-RとMC4-Rのみに高度に特異的である。この逆作動薬作用は、 α-MSHなどのメラノコルチン作動薬の作用を拮抗するだけでなく、影響を受けた細胞によって生成されるcAMPをさらに減少させる。AgRPがメラノコルチン受容体シグナル伝達を阻害する正確なメカニズムは完全には明らかではない。アグーチ関連タンパク質はMSH受容体に結合し、リガンド結合の競合的拮抗薬として作用することが示唆されている。[17] B16メラノーマ細胞におけるアグーチタンパク質の研究はこの論理を裏付けている。副腎におけるAgRPの発現はグルココルチコイドによって調節されている。このタンパク質はα-MSH誘導性コルチコステロン分泌を阻害する。[18]
歴史
AgRP、ASIP、MCIR、MC4Rの相同遺伝子は哺乳類、硬骨魚類、鳥類のゲノム中に見つかっている。これは、アグーチメラノコルチン系が過去5億年の間に個々のリガンド遺伝子と受容体遺伝子からの遺伝子複製によって進化したことを示唆している。[16]
肥満における役割
AgRPはMC4-Rの慢性的な拮抗作用によって肥満を誘発する。[19]トランスジェニックマウスにおけるAgRPの過剰発現（または脳室内注射）は過食と肥満を引き起こすが、[20]一方、AgRPの血漿レベルは肥満の男性で上昇することがわかっている。[21]体重増加におけるAgRPの役割を理解することは、肥満を治療するための医薬品モデルの開発に役立つ可能性がある。AgRP mRNAレベルは、急性のストレスの多い出来事の後にダウンレギュレーションされることがわかっている。研究によると、ストレス反応とエネルギーバランスの調節に関与するシステムは高度に統合されている。AgRP機能の喪失または獲得は、ストレスなどの環境イベントに対する不適切な適応行動反応につながる可能性があり、摂食障害の発症に寄与する可能性があります。AgRP遺伝子の多型は神経性食欲不振症[22] および肥満に関連していることが示されている。いくつかの研究では、ストレス時のAgRPのシグナル伝達が不十分だと過食につながる可能性があることが示唆されている。飢餓によって誘発される視床下部のオートファジーによって遊離脂肪酸が生成され、それがニューロンのAgRPレベルを調節する。[23]
| アグーチタンパク質 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アグーチ | ||||||||
| パム | PF05039 | ||||||||
| ファム一族 | CL0083 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC60024 | ||||||||
| SCOP2 | 1hyk / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 112 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1分0秒 | ||||||||
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空腹回路における役割
マーク・L・アンダーマンとブラッドフォード・B・ローウェルによると、「...AgRPニューロンとそれが機能する配線図は、介在変数である空腹の物理的具体化として見ることができます。」[24] AgRPを発現するニューロンを刺激すると、マウスの強力な摂食行動が誘発され、食物消費量の増加、[25]食物のために働く意欲の増加、[26]食物の匂いの調査の増加が引き起こされます。[27]
それにもかかわらず、AgRPニューロンは食物が提示され、摂食が始まると急速に抑制される。[28]この矛盾を説明するメカニズムの1つは、AgRPニューロンがニューロペプチドYでシグナルを送り、ニューロンの活性化よりも長く続く持続的な摂食行動を可能にするという事実である。[29]
AgRPニューロンは満腹感や空腹感のホルモンシグナルにも敏感です。1つは食欲刺激剤のグレリンで、特殊なグレリン受容体との相互作用を通じてAgRPニューロンをより興奮させます。[30]もう1つは満腹感シグナルのレプチンで、内向き整流カリウムチャネルを介してAgRPの活動を調節し、ニューロンの興奮性を変えます。[31]レプチンは、隣接するニューロンの長期増強を引き起こすなど、AgRPニューロンが他の生理学的機能を実行する能力を低下させることもあります。[32]
AgRPニューロンは摂食行動のさまざまな段階を駆動することができますが、個別のAgRPニューロンは脳の異なる領域に投射しており、並列組織構造を示しています。[33]これは、AgRPニューロンが脳のさまざまな領域に異なる投射を行い、さまざまな食物関連行動を駆動していることからも明らかです。たとえば、特定の投射は食物消費量の増加を促進しますが、食物の匂いの調査の増加は促進しません。[27]
このドメインを含むヒトタンパク質
AGRP; ASIP
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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