血液脳関門

血液脳関門（BBB）は、循環系と中枢神経系間の溶質や化学物質の輸送を調節する、選択性の高い半透膜の内皮細胞境界であり、血液中の有害物質や不要な物質から脳を保護します。^[¹^]血液脳関門は、毛細血管壁の内皮細胞、毛細血管を覆うアストロサイトの終足、および毛細血管基底膜に埋め込まれた周皮細胞によって形成されます。^[²^]このシステムは、受動拡散による一部の小分子の通過を可能にするだけでなく、神経機能に不可欠なグルコースやアミノ酸などのさまざまな栄養素、イオン、有機アニオン、および分子の選択的かつ能動的な輸送も可能にします。^[³^]

血液脳関門は、病原体の通過、血液中の溶質の拡散、および大型または親水性分子の脳脊髄液への拡散を制限する一方で、疎水性分子（O ₂、CO ₂、ホルモン）および小型の非極性分子の拡散を可能にします。^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}関門の細胞は、特定の輸送タンパク質を使用して、グルコースなどの代謝産物を関門を越えて能動的に輸送します。^[⁶^]関門はまた、シグナル分子、抗体、免疫細胞などの末梢免疫因子が中枢神経系に通過するのを制限し、末梢免疫イベントによる脳の損傷から脳を保護します。^[⁷^]

脳神経回路内の感覚および分泌統合に関与する特殊な脳構造である脳室周囲器官および脈絡叢は、対照的に透過性の高い毛細血管を有している。^{[ 8 ]}

構造

血液脳関門（BBB）は、脳毛細血管の内皮細胞間のタイトジャンクションの選択性によって形成され、溶質の通過を制限します。 ^{[ 1 ]} 血液と脳の界面では、内皮細胞はこれらのタイトジャンクションによって連続的に隣接しており、タイトジャンクションは、オクルディン、クローディン（クローディン-5など）、ジャンクション接着分子（JAM-Aなど）といった膜貫通タンパク質のより小さなサブユニットで構成されています。^[⁶^]これらのタイトジャンクションタンパク質はそれぞれ、タイトジャンクションタンパク質1 （ZO1）などの足場タンパク質や関連タンパク質を含む別のタンパク質複合体によって内皮細胞膜に安定化されています。 ^[⁶^]

血液脳関門（BBB）は、体内の他の毛細血管の内皮細胞よりも選択的に血液からの物質の通過を制限する内皮細胞で構成されています。アストロサイトの突起であるアストロサイト足（「グリア境界」とも呼ばれる）がBBBの内皮細胞を取り囲み、これらの細胞に生化学的なサポートを提供します。^{[ 9 ]} BBBは、脈絡叢の脈絡細胞の機能である非常によく似た血液脳脊髄液関門や、そのような関門全体の領域の一部とみなすことができる血液網膜関門とは異なります。^[¹⁰^]

人間の脳内のすべての血管が血液脳関門の特性を示すわけではありません。その例としては、脳室周囲器官、第三脳室および第四脳室の天井、間脳の天井にある松果体の毛細血管、および松果体などが挙げられます。^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

発達

BBBは出生時には既に機能しているようである。輸送体である P糖タンパク質は、胚の内皮に既に存在している。^[¹³^]

様々な血液由来溶質の脳への取り込みを測定した結果、新生児の内皮細胞は成人のものと機能的に類似していることが示され、^{[ 14 ]}選択的血液脳関門が誕生時に機能していることが示唆された。

関数

血液脳関門は、循環する病原体やその他の潜在的に毒性のある物質から脳組織を保護するのに効果的に機能します。^{[ 15 ]}そのため、血液を介した脳感染症はまれです。^{[ 1 ]} 発生した脳感染症は治療が困難な場合が多いです。抗体は大きすぎて血液脳関門を通過できず、特定の抗生物質のみが通過できます。^{[ 16 ]}場合によっては、薬剤を脳脊髄液に直接投与し、血液脳脊髄液関門を通過して脳内に入る必要があります。^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

脳室周囲器官

脳室周囲器官（CVO）は、脳の第4脳室または第3脳室に隣接する個々の構造であり、血液脳関門とは異なり、透過性の高い内皮細胞を持つ密な毛細血管床を特徴としています。 ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}透過性の高い毛細血管を持つCVOには、最後野、脳弓下器官、終板血管器官、正中隆起、松果体、および下垂体の3つの葉が含まれます。^{[ 11 ]}^{[ 19 ]}

感覚性CVO（最後野、脳弓下器官、終板血管器官）の透過性毛細血管は、全身血中の循環信号を迅速に検出することを可能にする一方、分泌性CVO（正中隆起、松果体、下垂体葉）の透過性毛細血管は、脳由来の信号を循環血中に輸送することを促進する。^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}その結果、CVOの透過性毛細血管は、神経内分泌機能のための双方向の血液-脳コミュニケーションのポイントとなる。^{[ 11 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

特殊な透過性ゾーン

血液脳関門の「後ろ」にある脳組織と、特定のCVOで血液信号に「開いている」領域との境界領域には、典型的な脳毛細血管よりも漏れやすいが、CVO毛細血管ほど透過性が高くない特殊なハイブリッド毛細血管が存在する。このような領域は、最後野—孤束核（NTS）^{[ 21 ]}と正中隆起—視床下部弓状核^{[ 20 ]}^{[ 22 ]}の境界に存在する。これらの領域は、NTSや弓状核など、多様な神経回路に関与する脳構造が血液信号を受け取り、神経出力に伝達するための迅速な通過領域として機能していると考えられる。^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}正中隆起と視床下部弓状核の間で共有される透過性毛細血管領域は、広い毛細血管周囲空間によって拡張され、2 つの構造間の溶質の双方向の流れを促進し、正中隆起が分泌器官であるだけでなく、感覚器官でもある可能性を示唆している。^{[ 20 ]}^{[ 22 ]}

治療研究

薬物標的として

血液脳関門は脳毛細血管内皮によって形成され、脳から大型分子神経治療薬の100%とすべての小型分子薬の98%以上を排除します。^{[ 23 ]}治療薬を脳の特定領域に送達することの難しさを克服することは、ほとんどの脳疾患の治療における大きな課題となっています。^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}神経保護の役割において、血液脳関門は、潜在的に重要な多くの診断薬や治療薬の脳への送達を阻害する働きをします。診断や治療に有効である可能性のある治療分子や抗体は、臨床的に有効となるのに十分な量で血液脳関門を通過しません。^{[ 24 ]}この問題を克服するために、血液脳関門を自然に通過できるいくつかのペプチドが、薬物送達システムとして広く研究されています。^{[ 26 ]}

脳への薬物ターゲティングのメカニズムには、血液脳関門（BBB）を「通過」するか「通過」するかのいずれかが関係する。BBBを介して単位用量で脳に薬物を送達する方法には、浸透圧によるBBBの破壊、またはブラジキニンなどの血管作動性物質の使用による生化学的破壊^[²⁷^]、あるいは高強度集束超音波（HIFU）の局所的曝露^[²⁸^]などがある。

BBBを通過するために用いられる他の方法としては、グルコースやアミノ酸キャリアなどのキャリア介在トランスポーター、インスリンやトランスフェリンの受容体介在トランスサイトーシス、 P糖タンパク質などの能動的排出トランスポーターの阻害など、内因性輸送システムの使用が挙げられる。^[²⁴^]いくつかの研究では、トランスフェリン受容体などのBBBトランスポーターを標的とするベクターが、 BBBを通過して標的領域に運ばれるのではなく、毛細血管の脳内皮細胞に捕捉されたままになっていることが分かっている。^[²⁴^]^[²⁹^]

鼻腔内投与

鼻腔を介して非侵襲的に脳を標的にすることができる。粘液線毛クリアランス後に鼻腔内に残った薬剤は、次の 3 つの経路で脳に入る: (1) 嗅神経-嗅球-脳; (2) 三叉神経-脳; (3) 肺/消化管-血液-脳^{[ 30 ]}最初の 2 つの方法は神経が関与するため、神経経路を使用し、3 番目は全身循環を経由する。しかし、これらの方法は間接的な方法であるため、薬剤送達の効率は低い。

ナノ粒子

ナノテクノロジーは、BBBを介した薬剤の輸送を促進する可能性について予備的な研究が行われている。^{[ 24 ]}^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}毛細血管内皮細胞および関連する周皮細胞は腫瘍で異常である可能性があり、脳腫瘍では血液脳関門が常に無傷であるとは限らない。^{[ 32 ]}アストロサイトなどの他の因子が、ナノ粒子を用いた治療に対する脳腫瘍の抵抗性に寄与している可能性がある。^{[ 33 ]}質量が400ダルトン未満の脂溶性分子は、脂質を介した受動拡散によってBBBを自由に通過することができる。^{[ 34 ]}

傷害および疾病による損害

血液脳関門は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、出血性脳卒中^[³⁵^] 、虚血性脳卒中^[¹⁵^]^[³⁶^]^[³⁷^]^[³⁸^{] 、脳外傷}^[²⁴^]などの神経疾患や、肝不全などの全身性疾患[ ¹^]^で損傷を受ける可能性がある。しかし、多くの神経変性疾患では、正確な原因と病理は不明のままである。

歴史

1898年の研究では、低濃度の「胆汁酸塩」を動物の血液に注射しても行動に影響がないことが観察された。したがって、理論的には、塩は脳に入り込まなかった。^{[ 39 ]}

2年後、マックス・レヴァンドフスキーは1900年に仮説上の半透膜を指して「血液脳関門」という用語を初めて造語した可能性がある。^{[ 40 ]}血液脳関門という用語の創始者については議論があり、レヴァンドフスキーに帰せられることが多いが、彼の論文には登場しない。この用語の創始者はリナ・シュテルンかもしれない。^{[ 41 ]}シュテルンはロシアの科学者で、ロシア語とフランス語で研究を発表した。彼女の出版物と英語圏の科学者の間には言語の壁があったため、彼女の研究がこの用語のあまり知られていない起源となった可能性がある。

その間ずっと、細菌学者のポール・エールリッヒは染色法を研究していた。染色法は、化学染料を用いて微細な生物学的構造を可視化するために、多くの顕微鏡研究で用いられる手法である。 ^{[ 42 ]}エールリッヒがこれらの染料（特に当時広く用いられていたアニリン染料）を注入すると、ある種の動物の脳以外のすべての臓器が染色された。 ^{[ 42 ]}当時、エールリッヒはこの染色の欠如は、脳が染料をあまり取り込まないためだと考えた。^{[ 40 ]}

しかし、1913年に行われた後の実験で、エーリッヒの教え子の一人であるエドウィン・ゴールドマンは、動物の脳の脳脊髄液に直接色素を注入した。その結果、脳は染色されたものの、体の他の部分は染色されなかったことから、脳と体の他の部分の間には区画化が存在することが示された。当時、明らかな膜が見つからなかったため、血管自体がその障壁となっていると考えられていた。

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血液脳関門

構造

発達

関数

脳室周囲器官

特殊な透過性ゾーン

治療研究

薬物標的として

鼻腔内投与

ナノ粒子

傷害および疾病による損害

歴史

関連項目

参考文献

関連するトピック

循環系

中枢神経系

半透膜の

内皮細胞