ティルゼパチド

チルゼパチドは、胃抑制ポリペプチド（GIP）アナログであり、 GLP-1受容体作動薬です。^{[ 10 ]} 2型糖尿病の治療薬として^{[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}、また減量薬としても使用されています。^{[ 10 ] [ 15 ]}チルゼパチドは皮下注射（皮膚の下）で投与されます。 ^{[ 9 ] [ 12 ]}いくつかの国では、糖尿病治療薬としてMounjaroというブランド名で販売されています。^{[ 9 ]}米国では、減量および閉塞性睡眠時無呼吸の治療薬としてZepboundというブランド名で販売されています。^{[ 10 ] [ 16 ]}

チルゼパチドの最も頻繁な副作用には、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、便秘、上腹部不快感、腹痛などがあります。^{[ 9 ] [ 12 ] [ 17 ]}イーライリリー社 が開発したチルゼパチドは、2022年5月に米国で^{[ 9 ] [ 12 ]} 、 2022年9月に欧州連合で^{[ 11 ]} 、 2022年11月にカナダで^{[ 18 ]}、2022年12月にオーストラリアで糖尿病の治療薬として承認されました。 ^{[ 2 ]}米国食品医薬品局（FDA）は、これをファーストインクラスの医薬品とみなしています。^{[ 19 ] [ 20 ]} FDAは2023年11月に減量薬として承認した。^{[ 15 ] [ 21 ]}また2023年11月には、英国医薬品・医療製品規制庁がティルゼパチド（Mounjaroとして）の適応症を改訂し、体重管理と減量の治療を含めるようにした。^{[ 8 ] [ 22 ]} 2024年12月には、FDAがティルゼパチド（Zepboundとして）の適応症を改訂し、中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸の治療を含めるようにした。^{[ 10 ] [ 16 ]} 2023年には、ティルゼパチドは米国で110番目に多く処方された薬で、600万件以上の処方があった。^{[ 23 ] [ 24 ]}

チルゼパチド（ムンジャロとして）は、2型糖尿病の成人における血糖コントロールを改善するための食事療法および運動療法の補助薬として適応される。^{[ 9 ] [ 12 ]}

チゼパチド（ゼプバウンドとして）は、カロリー制限食と運動量の増加と併用して、肥満または体重に関連する合併症を少なくとも1つ有する過体重の成人の長期的な減量に適応されます。^{[ 10 ] [ 15 ]}ゼプバウンドは、肥満の成人の中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸の治療にも承認されています。 ^{[ 10 ]}肥満に対するチゼパチド治療を中止してから1年以内に、平均して治療中に減量した体重の半分以上が回復し、^{[ 25 ] [ 26 ]} 1年半以内に以前の体重に戻ります。^{[ 27 ]}

チルゼパチドは、髄様甲状腺癌の既往歴または家族歴のある人、および多発性内分泌腫瘍症2型の人には禁忌である。^{[ 12 ]}

前臨床試験、第I相臨床試験、および第II相臨床試験では、チルゼパチドは、デュラグルチド（トルリシティとして販売）やセマグルチド（ウェゴビー、オゼンピック、リベルサスとして販売）などの他の確立されたGLP-1受容体作動薬と同様の副作用を示すことが示されました。これらの副作用は主に消化管で発生します。 ^{[ 28 ]}最も頻繁に観察されたのは、吐き気、下痢、嘔吐で、投与量とともに発生率が増加しました（つまり、投与量が多いほど副作用の可能性が高くなります）。チルゼパチドの服用を中止した患者の数も投与量の増加とともに増加し、15 mgを服用した患者の中止率は25%でしたが、5 mgの患者では5.1%、デュラグルチドでは11.1%でした。^{[ 29 ]}やや程度は低いものの、患者は食欲の低下も報告しました。^{[ 28 ]}その他に報告された副作用は、消化不良、便秘、腹痛、めまい、低血糖であった。^{[ 30 ] [ 31 ]}

2024年に発表されたシステマティックレビューでは、チルゼパチドは忍容性が高く、膵炎とは関連がないことが判明したが[ ^{32 ] 、}その後の症例報告では、チルゼパチドによる治療開始後に膵炎が発生したことが判明した^{[ 33 ] [ 34 ]。} 2026年、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、セマグルチドまたはチルゼパチドを服用している患者で、死亡を伴う急性膵炎の報告が同庁のイエローカード制度に増加したことを受け、GLP-1製剤に関するガイダンスを更新し、重篤な急性膵炎を発症するわずかなリスクについて警告した^{[ 35 ] 。}

GLP-1受容体作動薬の使用は自殺行動や自殺念慮と関連している可能性があると示唆されているが、2024年以降にいくつかの国で行われた研究ではこれを裏付けていない。^{[ 36 ] [ 37 ]} 2026年1月、米国食品医薬品局はGLP-1受容体作動薬から自殺行動および自殺念慮に関する警告を削除するよう要請した。^{[ 38 ]}

チゼパチド（オレンジ色）とGIP受容体（左）およびGLP-1受容体（右）との複合体の空間充填モデル

チルゼパチドは、膵臓からのインスリン分泌を刺激するヒトホルモンである胃抑制ポリペプチド（GIP）のアナログです。チルゼパチドは、細胞への取り込みと代謝に対する安定性を向上させるために脂質化によって化学的に修飾された39個のアミノ酸からなる直鎖ポリペプチドです。^{[ 39 ]} 2021年に世界中で第III相臨床試験を完了しました。^{[ 40 ] [ 41 ]}

イーライリリー社は2016年に、チルゼパチドを用いた血糖コントロール法の特許を初めて申請した。^{[ 44 ]}第III相臨床試験を通過した後、イーライリリー社は2021年に優先審査バウチャーを添えて米国食品医薬品局（FDA）に承認を申請した。^{[ 46 ]}

SURPASS-2試験（NCT03987919）の完了後、同社は2022年4月に、糖尿病のない肥満および過体重の参加者において、チルゼパチドが臨床エンドポイントを達成したと発表した。^{[ 47 ]}

業界資金による予備試験では、チルゼパチドは、注射されたGLP-1アナログであるセマグルチド（1.86%）と比較して、糖化ヘモグロビン検査の減少をわずかに改善（投与量に応じて2.01%～2.30%）しました。 ^{[ 48 ]} 10 mgの投与量は、 HOMA2-IR （空腹時インスリンで計算）を使用して測定したベースラインから約8%の減少でインスリン抵抗性を軽減するのに効果的であることが示されています。^{[ 13 ]}チルゼパチド治療後、 IGFBP1やIGFBP2などのインスリン様成長因子（IGF）結合タンパク質の空腹時レベルが増加し、インスリン感受性が高まりました。^{[ 13 ]} 

2021年のメタアナリシスでは、1年間の臨床使用において、チルゼパチドは血糖コントロールの改善と体重減少において、デュラグルチド、セマグルチド、インスリンデグルデク、インスリングラルギンよりも優れていることがわかった。^{[ 49 ]}

イーライリリーが支援する第III相二重盲検無作為化比較試験では、BMIが30以上、またはBMIが27以上で糖尿病以外の体重関連合併症を少なくとも1つ有する非糖尿病成人を対象に、週1回皮下投与のチルゼパチド（5、10、または15mg）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。72週目における体重の平均変化率は、チルゼパチド5mgを週1回投与した場合-15.0%（95%信頼区間[CI]、-15.9～-14.2）、10mg投与した場合-19.5%（95% CI、-20.4～-18.5）、15mg投与した場合-20.9%（95% CI、-21.8～-19.9）であった。プラセボ群の体重変化は-3.1%（95%信頼区間、-4.3～-1.9）であった。^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}

FDAは、2型糖尿病患者7,769人を対象とした9件の臨床試験の証拠に基づいて、チルゼパチドを承認した。このうち5,415人がチルゼパチドを投与された。^{[ 53 ]}これらの試験は、アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、カナダ、インド、イスラエル、日本、メキシコ、ロシア連邦、韓国、台湾、欧州連合、米国（プエルトリコを含む）など24か国の673施設で実施された。^{[ 53 ]} 9件の試験すべてが安全性の評価に使用され、5件が有効性の評価に使用された。^{[ 53 ]}有効性の評価に使用された5件の試験には、2型糖尿病の成人患者6,263人が参加した。^{[ 53 ]}安全性評価には、さらに 4 つの試験 (NCT03131687、NCT03311724、NCT03861052、および NCT03861039) が含まれ、合計 7,769 人の 2 型糖尿病の成人参加者が対象となりました。したがって、有効性と安全性について分析された研究参加者のプールが異なるため、有効性の結果を表す参加者の数と安全性の結果を表す参加者の数が異なる可能性があります。^{[ 53 ]} 2 型糖尿病の成人参加者の治療に対する Tirzepatide のメリットは、主に 5 つの臨床試験で評価されました。^{[ 53 ]}これらの 2 つの試験 (NCT03954834 および NCT04039503) では、参加者は、毎週 Tirzepatide またはプラセボ注射を受けるようにランダムに割り当てられました。^{[ 53 ]}患者も医療提供者も、試験が終わるまでどの治療が行われているかを知りませんでした。^{[ 53 ]}治療は 40 週間行われました。^{[ 53 ]}他の 3 つの試験 (NCT3987919、NCT03882970、および NCT03730662) では、参加者はランダムに tirzepatide または他の抗糖尿病薬のいずれかを投与されるように割り当てられ、患者と医療提供者の両方がどの薬が投与されているかを知っていた。^{[ 53 ]}治療は 40 週間から 104 週間行われた。^{[ 53 ]}各試験では、試験の開始から終了まで HbA1c が測定され、tirzepatide グループと他のグループ間で比較された。^{[ 53 ]}

チゼパチドの慢性的な体重管理（減量および維持）に対する有効性は、少なくとも1つの体重関連疾患を有する肥満または過体重の成人を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、カロリー制限食および身体活動の増加と組み合わせることで確立されました。^{[ 15 ]}これらの研究では、週1回5mg、10mg、または15mgのチゼパチドを投与された2,519人の参加者と、週1回のプラセボ注射を受けた958人の参加者において、72週間後の体重減少を測定しました。^{[ 15 ]}両方の試験において、72週間の治療後、3つの用量レベルすべてでチゼパチドを投与された参加者は、プラセボを投与された参加者と比較して、統計的に有意な体重減少を経験し、チゼパチドを投与された参加者のほうが、プラセボと比較して、少なくとも5%の体重減少を達成した割合が高くなりました。^{[ 15 ]}

2024年8月、SURMOUNT-1 3年間試験（176週間の治療期間）では、チゼパチドが前糖尿病で肥満または過体重の成人における2型糖尿病の発症リスクを94%減少させることがわかった。^{[ 54 ]}

第 III 相試験では、チルゼパチドは肥満および駆出率保持型心不全の参加者において臨床的に有意な効果を示した。^{[ 73 ] [ 74 ]} 2 年間の追跡調査で、チルゼパチドは、緊急心不全受診、入院、利尿薬治療の頻度増加、心血管死亡を含む複合エンドポイントである主要心血管 (CV) 合併症のリスクをプラセボと比較して 38% 減少させた。^{[ 75 ]}肥満および 2 型糖尿病および駆出率保持型心不全の患者を対象とした観察研究では、チルゼパチドはシタグリプチンよりも心不全による入院および全死因死亡のリスクが低いことが報告された。^{[ 76 ] [ 77 ]}糖尿病のない肥満成人を対象とした 72 週間の第 IIIb 相非盲検直接比較試験では、最大耐用量のチルゼパチドはセマグルチドよりも平均体重減少が大きく、ウエスト周囲径の減少も大きかったが、両薬剤とも胃腸系の有害事象が最も多かった。^{[ 78 ]}

2024年の系統的レビューでは、チルゼパチドが代謝機能障害関連脂肪肝疾患の管理に有益であることが示されている。^{[ 79 ]}